Badanie paracetamolu u pacjentów z niską masą mięśniową

1. Cel

   1. Cele

      Podstawowy cel:

      Celem projektu jest zbadanie farmakokinetyki dawek terapeutycznych paracetamolu ze szczególnym uwzględnieniem udziału metabolitów (glukuronidów, siarczanów, cysteiny i merkapturianów) u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA), pacjentów z mózgowym porażeniem dziecięcym (CPD). ) oraz pacjentów z SMA lub CP przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIOM) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

      Cel drugorzędny:

      Celem drugorzędnym jest porównanie bezpieczeństwa stosowania paracetamolu u pacjentów z SMA, CP oraz pacjentów z SMA lub CP przyjętych na OIT ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Badacze chcieliby ocenić wpływ wieku i współzmiennych fizjologicznych (masy ciała i markerów stanu zapalnego) na farmakokinetykę paracetamolu.

   2. Tło Obecnie w Danii jest około 15 000 pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi. Obejmuje to grupę pacjentów z zanikiem mięśni. SMA jest przykładem choroby nerwowo-mięśniowej, w której pacjenci mają niską masę mięśni szkieletowych. Choroba zlokalizowana jest w przednich komórkach rdzenia kręgowego. Wpływa to na komórki, które mają wysyłać sygnały o skurczu mięśni przez ścieżki nerwowe i powoduje zanik mięśni. Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą dziedziczną spowodowaną mutacją genu 1 genu Survival Motor Neuron (SMN). SMN jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania nerwów w mięśniach. Pacjenci z SMA mają zapasowy gen o nazwie Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Jednak większość genu SMN 2 nie może być wykorzystana z powodu brakującej części genu zwanego eksonem 7. Rdzeniowy zanik mięśni dzieli się na trzy różne typy, w zależności od zdolności motorycznych dziecka i momentu pojawienia się pierwszych objawów. Dzieci z SMA typu I doświadczają objawów w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia. Dzieci nigdy nie doświadczą samodzielnego siedzenia bez pomocy. Rzadko dożywają więcej niż dwa lata; nawet jeśli zależy to od tego, ile intensywnej opieki oddechowej otrzymują. Początek objawów u dzieci z SMA typu II występuje między 5 a 12 miesiącem życia. Zazwyczaj są diagnozowane, zanim osiągną wiek 1-2 lat. Dzieci będą mogły samodzielnie siedzieć, ale nie będą w stanie chodzić i stać bez pomocy. Dzieci z SMA II mogą żyć normalnie. SMA typu III jest najłagodniejszą postacią. Początek objawów pojawia się po ukończeniu przez dziecko 18 miesiąca życia, kiedy dziecko będzie mogło samodzielnie chodzić. (1) Mózgowe porażenie dziecięce (MPD) jest kolejnym przykładem grupy pacjentów z niską masą mięśniową. PZT jest spowodowane uszkodzeniem mózgu, które występuje w życiu płodowym, podczas porodu lub w okresie noworodkowym. Do uszkodzenia mózgu dochodzi w związku z przedwczesnym porodem, niedoborem tlenu, infekcjami czy zakrzepami krwi. Jednak często nie można wykryć konkretnej przyczyny. Co roku w Danii rodzi się 180 dzieci z MPD. Choroba nie będzie się pogarszać z czasem, ale objawy będą się stopniowo zmieniać w miarę dorastania dziecka. Z czasem może dojść do nieprawidłowego ustawienia stawów i kości.(2) Badacze doświadczyli, że u dwóch pacjentów z SMA II rozwinęła się ostra niewydolność wątroby, najprawdopodobniej z powodu toksyczności paracetamolu. Zgodnie z tym studium przypadku z 2011 r. wykazało, że pacjenci z miopatiami i zanikami mięśni mogą być narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności, skutkującej ostrą niewydolnością wątroby, podczas przyjmowania zalecanej dawki paracetamolu.(3) Kolejne dwa przypadki z podobnymi historiami opisano u chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne'a.(4) Dzieci i młodzi dorośli z małą masą mięśniową mają kilka czynników ryzyka, które mogą zwiększać wrażliwość na paracetamol. Przede wszystkim mają zmniejszoną masę mięśni szkieletowych w stosunku do masy ciała.(5) Glutation (GSH) jest tiolem o niskiej masie cząsteczkowej, składającym się z aminokwasów glutaminianu, cysteiny i glicyny. Większość syntezy glutationu zachodzi w wątrobie i jest on magazynowany w większości komórek organizmu. Sugeruje się, że mięśnie szkieletowe mają niezwykłą zdolność syntezy GSH i wysoką aktywność enzymów zależnych od GSH. Sugeruje to, że mięśnie szkieletowe odgrywają główną rolę w metabolizmie GSH w całym organizmie.(6) Stawiamy hipotezę, że pacjenci z rdzeniowym zanikiem mięśni mają niższe stężenie glutationu w porównaniu z osobami zdrowymi, ze względu na niską masę mięśni szkieletowych. Jest to istotne, ponieważ glutation odtruwa utleniający metabolit w metabolizmie paracetamolu. Ponadto istnieje tendencja do niedożywienia dzieci i młodych dorosłych z niską masą mięśniową oraz zapadania na ciężkie choroby. Kilka badań wykazało, że może istnieć korelacja między niedożywieniem, postem, krytyczną chorobą i niedoborem glutationu.(7-9) Wreszcie, paracetamol jest stosunkowo hydrofilowy, a objętość dystrybucji paracetamolu byłaby jeszcze bardziej zmniejszona u pacjentów z niską masą mięśniową, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu.(10) Paracetamol jest powszechnie stosowany w leczeniu bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego lub w celu zmniejszenia narażenia na opioidy w ramach multimodalnego leczenia przeciwbólowego u pacjentów z SMA i CP. W dawkach terapeutycznych około 90% paracetamolu jest sprzęgane w wątrobie do nietoksycznych metabolitów (glukuronidów i siarczanów). Niewielka część (około 5-10 %) jest sprzęgana przez cytochrom P450 CYP2E1 z toksycznym metabolitem, N-acetylo-p-benzo-chinonoiminą (NAPQI). Ten metabolit jest dalej sprzęgany przez glutation do metabolitu obojętnego i wydalany z moczem jako metabolity cysteiny i merkaptoranu.(11) W dawkach toksycznych zwykłe szlaki metaboliczne są przytłoczone; paracetamol jest przetaczany do szlaku cytochromu P450, a zapasy glutationu są wyczerpane. W miarę gromadzenia się NAPQI dochodzi do uszkodzenia komórek i martwicy wątroby.(8) Szlaki metabolizmu paracetamolu są nieco inne u małych dzieci niż u dorosłych. U małych dzieci w wieku do 12 lat szlak glukunorynowy jest niewystarczający. Szlak siarczanowy jest dominującym szlakiem koniugacji, a okres półtrwania jest wydłużony.(12) Pacjenci z małą masą mięśniową mogą wymagać mniejszych dawek wysycających i podtrzymujących paracetamolu. Ponieważ jednak tylko jeden z trzech szlaków metabolicznych paracetamolu (tj. szlak, w którym pośredniczy CYP2E1) jest zaangażowany w hepatotoksyczność, ważne jest zbadanie oddzielnego udziału różnych szlaków metabolicznych.(13) Podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) we krwi jest mierzony jako biomarker dotyczący zdarzeń wątrobowych i toksyczności. ALT jest enzymem zwykle występującym w komórkach wątroby, jednak jeśli wątroba jest uszkodzona lub ma stan zapalny, może zostać uwolniona do krwioobiegu. Istnieje prospektywne badanie podwyższenia poziomu ALT u zdrowych osób dorosłych otrzymujących terapeutyczne dawki paracetamolu.(14) Jednak według naszej wiedzy nigdy wcześniej nie badano kinetyki paracetamolu i uszkodzenia wątroby u pacjentów z małą masą mięśniową.

   Badacze chcieliby przeprowadzić prospektywne badanie bezpieczeństwa i toksyczności leczenia paracetamolem u dzieci i młodzieży z odpowiednio SMA i CP.

   Badanie to dostarczy nowej i ważnej wiedzy na temat potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem paracetamolem w dawkach terapeutycznych u pacjentów z niską masą mięśniową. Jeśli badacze stwierdzą, że paracetamol w dawkach terapeutycznych jest toksyczny u pacjentów z SMA i CP, wyniki zostaną wdrożone do nowych krajowych i międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia bólu u pacjentów z SMA i CP, aby zapobiec ostrej niewydolności wątroby i potencjalnej śmierci, a tym samym poprawę opieki profilaktycznej nad tymi pacjentami.

2. Projekt badania

   Prospektywne, nierandomizowane, otwarte badanie kliniczne w jednym ośrodku. Dane od dorosłych pacjentów zostaną porównane z grupą zdrowych osób kontrolnych w celu porównania podstawowych i drugorzędowych wskaźników wyniku.

   Dane pochodzące od dzieci zostaną porównane z danymi z literatury dotyczącej dzieci zdrowych.

3. Leczenie studyjne

Osobnicy będą leczeni paracetamolem w dawkach terapeutycznych, 15 mg/kg/dawkę co sześć godzin, z maksymalną dawką 1 g x 4 dziennie, przez trzy kolejne dni. Próbki krwi będą pobierane przed rozpoczęciem leczenia, podczas przyjmowania pierwszej dawki i po przyjęciu pierwszej dawki paracetamolu. Ten sam zabieg zostanie wykonany po trzech dniach kuracji paracetamolem.