对低肌肉质量患者的扑热息痛研究

1. 目的

   1. 目标

      主要目标：

      该项目的目的是研究治疗剂量扑热息痛的药代动力学，特别强调代谢物（葡糖苷酸、硫酸盐、半胱氨酸和硫醇酸盐）在脊髓性肌萎缩症 (SMA) 患者、脑瘫 (CP) 患者中的作用)，以及与健康对照组相比，患有 SMA 或 CP 的患者被送入重症监护病房 (ICU)。

      次要目标：

      次要目的是比较对乙酰氨基酚在 SMA、CP 患者和入住 ICU 的 SMA 或 CP 患者与健康对照中的安全性。 研究人员想评估年龄和生理协变量（体重和炎症标志物）对扑热息痛药代动力学的影响。

   2. 背景 今天，丹麦大约有 15,000 名神经肌肉疾病患者。 这包括肌肉萎缩的患者组。 SMA 是神经肌肉疾病的一个例子，患者的骨骼肌质量较低。 该疾病位于脊髓的前细胞。 这会影响本应通过神经通路发送肌肉收缩信号的细胞，并导致肌肉萎缩。 脊髓性肌萎缩症是一种遗传性疾病，由运动神经元存活 (SMN) 1 基因突变引起。 SMN 是肌肉中正常神经功能所必需的。 SMA 患者有一个称为生存运动神经元 (SMN) 2 基因的备用基因。 然而，由于称为外显子 7 的基因缺失部分，大多数 SMN 2 基因无法使用。脊髓性肌萎缩症根据孩子的运动技能和首次出现症状的时间分为三种不同的类型。 I 型 SMA 儿童在出生后的头六个月内会出现症状。 孩子们永远不会在没有帮助的情况下自己坐着。 他们很少超过两岁；尽管这取决于他们接受了多少重症呼吸护理。 II 型 SMA 儿童的症状出现在 5 到 12 个月大之间。 他们通常在 1-2 岁之前得到诊断。 孩子们将能够自己坐着，但在没有帮助的情况下无法行走和站立。 患有 SMA II 的儿童可以获得正常的寿命。 SMA III 型是最温和的形式。 症状出现在孩子18个月大后，孩子将能够独立行走。 (1) 脑瘫 (CP) 是肌肉重量低的患者群体的另一个例子。 CP 是由胎儿生命、出生期间或新生儿期发生的脑损伤引起的。 脑损伤与早产、缺氧、感染或血栓有关。 但是，通常无法检测到具体原因。 每年有 180 名 CP 儿童出生在丹麦。 这种病不会随着时间的推移而加重，但随着孩子的长大症状会逐渐改变。 随着时间的推移，可能会出现关节和骨骼的不正确位置。(2) 研究人员发现，两名患有 SMA II 的患者出现了急性肝功能衰竭，这很可能是由于对乙酰氨基酚的毒性。 与此一致的是，2011 年的一项案例研究报告称，患有肌病和肌肉萎缩症的患者在接受推荐剂量的扑热息痛时可能会增加毒性风险，导致急性肝功能衰竭。 (3) 在患有杜氏肌营养不良症的男孩中描述了另外两个具有相似故事的病例。 (4) 肌肉质量低的儿童和年轻人有几个可能增加对乙酰氨基酚敏感性的危险因素。 首先，与体重相比，它们的骨骼肌质量较低。 (5) 谷胱甘肽 (GSH) 是一种低分子量硫醇，由氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。 大多数谷胱甘肽合成发生在肝脏中，并储存在体内的大多数细胞中。 有人提出骨骼肌具有显着的 GSH 合成能力和 GSH 依赖性酶的高活性。 这表明骨骼肌是全身 GSH 代谢的主要参与者。 (6) 我们假设脊髓性肌萎缩症患者的谷胱甘肽浓度低于健康受试者，因为他们的骨骼肌质量较低。 这是相关的，因为谷胱甘肽可以解毒扑热息痛代谢中的氧化代谢物。 此外，肌肉质量低的儿童和年轻人有营养不良和病危的趋势。 几项研究表明，营养不良、禁食、危重疾病和谷胱甘肽缺乏症之间可能存在相关性。 (7-9) 最后，扑热息痛相对亲水，肌肉质量低的患者扑热息痛的分布容积会进一步减少，从而增加血浆水平。 (10) 扑热息痛通常用于治疗轻度至中度疼痛或减少阿片类药物的暴露，作为 SMA 和 CP 患者多模式镇痛治疗的一部分。 在治疗剂量下，约 90% 的对乙酰氨基酚在肝脏中与无毒代谢物（葡糖苷酸和硫酸盐）结合。 一小部分（大约 5 -10 %）通过细胞色素 P450 CYP2E1 与有毒代谢物 N-乙酰基-对苯醌亚胺 (NAPQI) 结合。 这种代谢物通过谷胱甘肽进一步结合成中性代谢物，并以半胱氨酸和硫醇酸盐代谢物的形式在尿液中排出。 (11) 在中毒剂量下，通常的代谢途径不堪重负；扑热息痛被分流到细胞色素 P450 通路，谷胱甘肽储备被耗尽。 NAPQI 积累时会发生细胞损伤和肝坏死。 (8) 与成人相比，幼儿的扑热息痛代谢途径略有不同。 在 12 岁以下的幼儿中，葡糖苷酸途径存在缺陷。 硫酸盐途径是主要的结合途径，半衰期延长。 (12) 肌肉质量低的患者可能需要较低的扑热息痛负荷和维持剂量。 然而，由于扑热息痛的三种代谢途径（即 CYP2E1 介导的途径）中只有一种与肝毒性有关，因此探索不同代谢途径的独立贡献非常重要。 (13) 血流中丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 的升高被作为生物标志物测量，与肝脏事件和毒性有关。 ALT 是一种通常存在于肝细胞内的酶，但如果肝脏受损或发炎，它可能会释放到血液中。 存在一项关于接受治疗剂量扑热息痛的健康成人 ALT 升高的前瞻性研究。 (14) 然而，据我们所知，扑热息痛动力学和肝脏影响以前从未在低肌肉质量患者中进行过研究。

   研究人员希望对分别患有 SMA 和 CP 的儿童和年轻人进行扑热息痛治疗相关的安全性和毒性进行前瞻性研究。

   这项研究将提供新的重要知识，以了解在低肌肉质量患者中使用治疗剂量的扑热息痛治疗所涉及的潜在风险。 如果研究人员发现治疗剂量的扑热息痛对 SMA 和 CP 患者有毒性，该结果将在新的国家和国际 SMA 和 CP 患者疼痛治疗指南中实施，以预防急性肝功能衰竭和潜在死亡，从而改善对这些患者的预防性护理。

2. 学习规划

   一项前瞻性、非随机、开放标签、单点临床试验。 来自成年患者的数据将与一组健康对照进行比较，以比较主要和次要结果指标。

   来自儿童的数据将与健康儿童文献中的数据进行比较。

3. 研究治疗

受试者将接受治疗剂量的扑热息痛治疗，每六小时 15 毫克/千克/剂量，最大剂量为每天 1 克 x 4，连续三天。 将在治疗前、服用第一剂期间和服用第一剂对乙酰氨基酚后采集血样。 扑热息痛治疗三天后将执行相同的程序。