Исследование парацетамола у пациентов с низкой мышечной массой

1. Цель

   1. Цели

      Основная цель:

      Целью проекта является изучение фармакокинетики терапевтических доз парацетамола с особым акцентом на вклад метаболитов (глюкуронида, сульфата, цистеина и меркаптурата) у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА), у пациентов с церебральным параличом (ДЦП). ) и пациентов со СМА или ХП, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ), по сравнению со здоровым контролем.

      Второстепенная цель:

      Второй целью является сравнение безопасности парацетамола у пациентов со СМА, ХП и пациентов со СМА или ХП, поступивших в отделение интенсивной терапии, со здоровыми людьми из контрольной группы. Исследователи хотели бы оценить влияние возраста и физиологических переменных (масса тела и маркеры воспаления) на фармакокинетику парацетамола.

   2. История вопроса Сегодня в Дании насчитывается около 15 000 пациентов с нервно-мышечными расстройствами. Сюда входит группа пациентов с мышечной атрофией. СМА является примером нервно-мышечного заболевания, при котором у пациентов наблюдается низкая масса скелетных мышц. Болезнь локализуется в передних клетках спинного мозга. Это влияет на клетки, которые должны посылать сигналы о сокращении мышц по нервным путям, и вызывает истощение мышц. Спинальная мышечная атрофия является наследственным заболеванием, вызванным мутацией в гене Survival Motor Neuron (SMN) 1. SMN необходим для нормальной функции нервов в мышцах. У пациентов со СМА есть резервный ген, называемый геном Survival Motor Neuron (SMN) 2. Однако большая часть гена SMN 2 не может быть использована из-за отсутствующей части гена, называемой экзоном 7. Спинальная мышечная атрофия делится на три различных типа в зависимости от двигательных навыков ребенка и времени появления первых симптомов. Дети со СМА типа I проявляют симптомы в течение первых шести месяцев жизни. Дети никогда не будут сидеть сами без посторонней помощи. Они редко становятся старше двух лет; хотя это зависит от того, насколько интенсивной респираторной терапии они пользуются. Начало симптомов у детей со СМА II типа приходится на возраст от 5 до 12 месяцев. Обычно их диагностируют до достижения ими возраста 1-2 лет. Дети смогут сидеть сами, но не смогут ходить и стоять без посторонней помощи. Дети со СМА II могут прожить нормальную жизнь. СМА III типа — самая легкая форма. Начало симптомов появляется после того, как ребенку исполнится 18 месяцев, и ребенок сможет ходить самостоятельно. (1) Детский церебральный паралич (ДЦП) — еще один пример группы пациентов с низкой мышечной массой. ДЦП вызывается повреждением головного мозга, возникающим либо во время внутриутробного развития, либо во время родов, либо в неонатальном периоде. Повреждение головного мозга происходит в связи с преждевременными родами, дефицитом кислорода, инфекциями или тромбами. Однако часто конкретную причину выявить не удается. Ежегодно в Дании рождается 180 детей с ДЦП. Болезнь не будет ухудшаться со временем, но симптомы будут постепенно меняться по мере взросления ребенка. Со временем может возникнуть неправильное положение суставов и костей. (2) Исследователи обнаружили, что у двух пациентов со СМА II развилась острая печеночная недостаточность, скорее всего, из-за токсичности парацетамола. В соответствии с этим в тематическом исследовании 2011 года сообщалось, что пациенты с миопатиями и мышечными атрофиями могут подвергаться повышенному риску токсичности, приводящей к острой печеночной недостаточности, при приеме рекомендуемой дозы парацетамола (3). Еще два случая с похожими историями были описаны у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна (4). Дети и молодые люди с низкой мышечной массой имеют несколько факторов риска, которые могут повышать восприимчивость к парацетамолу. Прежде всего, у них снижена масса скелетных мышц по сравнению с массой тела.(5) Глутатион (GSH) представляет собой низкомолекулярный тиол, состоящий из аминокислот глутамата, цистеина и глицина. Большая часть синтеза глутатиона происходит в печени и хранится в большинстве клеток организма. Было высказано предположение, что скелетные мышцы обладают замечательной способностью к синтезу GSH и высокой активностью GSH-зависимых ферментов. Это говорит о том, что скелетные мышцы являются основным игроком в метаболизме GSH во всем организме. (6) Мы предполагаем, что у больных спинальной мышечной атрофией концентрация глутатиона ниже, чем у здоровых лиц, в связи с тем, что у них низкая масса скелетных мышц. Это важно, потому что глутатион детоксифицирует окислительный метаболит в метаболизме парацетамола. Кроме того, существует тенденция к тому, что дети и молодые люди с низкой мышечной массой недоедают и склонны к критическим заболеваниям. Несколько исследований показали, что может существовать корреляция между недоеданием, голоданием, критическими заболеваниями и дефицитом глутатиона (7-9). Наконец, парацетамол является относительно гидрофильным, и объем распределения парацетамола будет дополнительно снижен у пациентов с низкой мышечной массой, что приведет к увеличению его уровня в плазме (10). Парацетамол обычно используется для лечения слабой или умеренной боли или для уменьшения воздействия опиоидов в рамках мультимодальной обезболивающей терапии у пациентов со СМА и ХП. В терапевтических дозах около 90% парацетамола конъюгируется в печени с нетоксичными метаболитами (глюкуронидами и сульфатами). Небольшая часть (примерно 5–10 %) конъюгируется цитохромом Р450 CYP2E1 с токсичным метаболитом N-ацетил-п-бензохинонимином (NAPQI). Этот метаболит затем конъюгируется глутатионом с нейтральным метаболитом и выводится с мочой в виде метаболитов цистеина и меркаптурата. (11) В токсических дозах обычные метаболические пути подавляются; парацетамол переключается на путь цитохрома Р450, а запасы глутатиона истощаются. По мере накопления NAPQI происходит повреждение клеток и некроз печени (8). Пути метаболизма парацетамола у детей раннего возраста несколько отличаются от таковых у взрослых. У маленьких детей до 12 лет глюкуноридный путь недостаточен. Сульфатный путь является доминирующим путем конъюгации, а период полураспада удлиняется (12). Пациентам с низкой мышечной массой могут потребоваться более низкие нагрузочные и поддерживающие дозы парацетамола. Однако, поскольку только один из трех метаболических путей парацетамола (т. е. CYP2E1-опосредованный путь) вовлечен в гепатотоксичность, важно изучить вклад различных метаболических путей по отдельности (13). Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в кровотоке измеряется как биомаркер в отношении печеночных явлений и токсичности. АЛТ — это фермент, который обычно находится внутри клеток печени, однако, если печень повреждена или воспалена, он может попасть в кровоток. Существует проспективное исследование повышения АЛТ у здоровых взрослых, получающих терапевтические дозы парацетамола (14). Однако, насколько нам известно, кинетика парацетамола и поражение печени никогда ранее не изучались у пациентов с низкой мышечной массой.

   Исследователи хотели бы провести проспективное исследование безопасности и токсичности лечения парацетамолом у детей и молодых людей со СМА и ХП соответственно.

   Это исследование предоставит новые и важные сведения о потенциальном риске, связанном с лечением парацетамолом в терапевтических дозах у пациентов с низкой мышечной массой. Если исследователи обнаружат, что парацетамол в терапевтических дозах токсичен для пациентов со СМА и ХП, результаты будут включены в новые национальные и международные рекомендации по лечению боли у пациентов со СМА и ХП, чтобы предотвратить острую печеночную недостаточность и потенциальную смерть, таким образом улучшение профилактической помощи этим больным.

2. Дизайн исследования

   Проспективное, нерандомизированное, открытое, одноцентровое клиническое исследование. Данные взрослых пациентов будут сравниваться с группой здорового контроля для сравнения первичных и вторичных показателей исхода.

   Данные по детям будут сопоставлены с данными литературы о здоровых детях.

3. Исследование Лечение

Субъектов будут лечить парацетамолом в терапевтических дозах, 15 мг/кг каждые шесть часов, с максимальной дозой 1 г x 4 в день в течение трех дней подряд. Образцы крови будут собираться до лечения, во время приема первой дозы и после приема первой дозы парацетамола. Та же процедура будет выполнена после трех дней лечения парацетамолом.