Paracetamolstudie hos pasienter med lav muskelmasse

1. Mål

   1. Mål

      Hovedmål:

      Målet med prosjektet er å studere farmakokinetikken til terapeutiske doser av paracetamol med spesifikk vekt på bidragene fra metabolittene (glukuronid, sulfat, cystein og merkapturat), hos pasienter med spinal muskelatrofi (SMA), pasienter med cerebral parese (CP). ), og pasienter med SMA eller CP innlagt på intensivavdelingen (ICU), sammenlignet med friske kontroller.

      Sekundært mål:

      Det sekundære målet er å sammenligne sikkerheten til paracetamol hos pasienter med SMA, CP og pasienter med SMA eller CP innlagt på intensivavdelingen, med friske kontroller. Etterforskerne ønsker å vurdere påvirkningen av alder og fysiologiske kovariater (kroppsvekt og betennelsesmarkører) på paracetamols farmakokinetikk.

   2. Bakgrunn I dag er det ca. 15.000 pasienter med nevromuskulære lidelser i Danmark. Dette inkluderer gruppen pasienter med muskelsvinn. SMA er et eksempel på en nevromuskulær sykdom, hvor pasientene har lav skjelettmuskelmasse. Sykdommen er lokalisert i de fremre cellene i ryggmargen. Dette påvirker cellene som skal sende signaler om muskelsammentrekning gjennom nervebanene, og forårsaker muskelsvinn. Spinal muskelatrofi er en arvelig sykdom forårsaket av en mutasjon i Survival Motor Neuron (SMN) 1-genet. SMN er nødvendig for normal nervefunksjon i musklene. Pasientene med SMA har et reservegen kalt Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Det meste av SMN 2-genet kan imidlertid ikke brukes, på grunn av en manglende del i genet kalt ekson 7. Spinal muskelatrofi deles inn i tre forskjellige typer, basert på barnets motoriske ferdigheter og når de første symptomene viser seg. Barn med SMA type I opplever symptomer i løpet av de første seks månedene av livet. Barna vil aldri oppleve å sitte for seg selv uten hjelp. De blir sjelden eldre enn to år; selv om det avhenger av hvor mye intensiv respiratorbehandling de får. Symptomdebut for barn med SMA type II er mellom 5 og 12 måneder. De får vanligvis diagnosen før de fyller 1-2 år. Barna vil kunne sitte selv, men vil ikke kunne gå og stå uten hjelp. Barn med SMA II kan få en normal levetid. SMA type III er den mildeste formen. Utbruddet av symptomene vises etter at barnet er 18 måneder gammelt, og barnet vil kunne gå selvstendig. (1) Cerebral parese (CP) er et annet eksempel på en pasientgruppe med lav muskelvekt. CP er forårsaket av en hjerneskade som oppstår enten under fosterlivet, under fødselen eller i nyfødtperioden. Hjerneskaden oppstår i forbindelse med for tidlig fødsel, oksygenmangel, infeksjoner eller blodpropp. Imidlertid kan den spesifikke årsaken ofte ikke oppdages. Hvert år fødes 180 barn med CP i Danmark. Sykdommen vil ikke forverres med tiden, men symptomene vil endre seg gradvis etter hvert som barnet vokser opp. Feil posisjonering av ledd og bein kan oppstå med tiden.(2) Etterforskerne har erfart at to pasienter med SMA II utviklet akutt leversvikt, mest sannsynlig på grunn av paracetamoltoksisitet. I tråd med dette rapporterte en casestudie fra 2011 at pasienter med myopatier og muskelatrofier kan ha økt risiko for toksisitet, noe som resulterer i akutt leversvikt, mens de får anbefalt dose paracetamol.(3) Ytterligere to tilfeller med lignende historier er beskrevet hos gutter med Duchenne muskeldystrofi.(4) Barn og unge voksne med lav muskelmasse har flere risikofaktorer som kan øke mottakelighet for paracetamol. For det første har de redusert skjelettmuskelmasse sammenlignet med kroppsvekt.(5) Glutation (GSH) er en lavmolekylær tiol, bestående av aminosyrene glutamat, cystein og glycin. Det meste av glutationsyntesen skjer i leveren, og det lagres i de fleste cellene i kroppen. Det har blitt antydet at skjelettmuskulatur har en bemerkelsesverdig GSH-syntetiseringsevne og høy aktivitet av GSH-avhengige enzymer. Dette tyder på at skjelettmuskulatur er en viktig aktør for hele kroppens GSH-metabolisme.(6) Vi antar at pasientene med spinal muskelatrofi har en lavere konsentrasjon av glutation sammenlignet med friske forsøkspersoner, på grunn av at de har lav skjelettmuskelmasse. Dette er relevant fordi glutation avgifter den oksidative metabolitten i paracetamolmetabolismen. Videre er det en tendens til at barn og unge voksne med lav muskelmasse er underernærte og har en tendens til å bli kritisk syke. Flere studier har vist at det kan være en sammenheng mellom underernæring, faste, kritisk sykdom og glutationmangel.(7-9) Til slutt er paracetamol relativt hydrofilt, og distribusjonsvolumet av paracetamol vil bli ytterligere redusert hos pasienter med lav muskelmasse, og dermed øke plasmanivåene.(10) Paracetamol brukes ofte til å behandle mild til moderat smerte eller for å redusere opioideksponering, som en del av multimodal analgesibehandling hos pasienter med SMA og CP. I terapeutiske doser er ca. 90 % av paracetamol konjugert i leveren til ikke-toksiske metabolitter (glukuronider og sulfater). En liten del (omtrent 5-10 %) er konjugert av cytokrom P450 CYP2E1 til en giftig metabolitt, N-acetyl-p-benzokinonimin (NAPQI). Denne metabolitten konjugeres videre av glutation til en nøytral metabolitt og skilles ut i urinen som cystein- og merkapturatmetabolitter.(11) I toksiske doser er de vanlige metabolske banene overveldet; paracetamol blir shuntet til cytokrom P450-banen, og glutationlagrene tømmes. Cellulær skade og levernekrose oppstår når NAPQI akkumuleres.(8) Paracetamolmetabolismeveiene er litt annerledes hos små barn sammenlignet med voksne. Hos små barn opp til 12 år er glukunoridbanen mangelfull. Sulfatbanen er den dominerende konjugasjonsveien, og pausen er forlenget.(12) Pasienter med lav muskelmasse kan trenge lavere belastnings- og vedlikeholdsdoser av paracetamol. Men siden bare én av de tre metabolske veiene til paracetamol (dvs. den CYP2E1-medierte veien) er involvert i hepatotoksisitet, er det viktig å utforske de separate bidragene til de forskjellige metabolske veiene.(13) Forhøyelser av alaninaminotransferase (ALT) i blodet måles som en biomarkør med hensyn til leverhendelser og toksisitet. ALT er et enzym som vanligvis finnes inne i levercellene, men hvis leveren er skadet eller betent, kan det slippes ut i blodet. Det eksisterer en prospektiv studie av ALAT-økninger hos friske voksne som får terapeutiske doser paracetamol.(14) Imidlertid har paracetamolkinetikk og leverpåvirkning så vidt vi vet aldri blitt studert hos pasienter med lav muskelmasse før.

   Etterforskerne ønsker å gjennomføre en prospektiv studie av sikkerhet og toksisitet knyttet til paracetamolbehandling hos barn og unge voksne med henholdsvis SMA og CP.

   Denne studien vil gi ny og viktig kunnskap om den potensielle risikoen forbundet med paracetamolbehandling i terapeutiske doser hos pasienter med lav muskelmasse. Dersom etterforskerne finner at paracetamol i terapeutiske doser er toksiske hos pasienter med SMA og CP, vil resultatene implementeres i nye nasjonale og internasjonale retningslinjer for behandling av smerte hos pasienter med SMA og CP, for å forhindre akutt leversvikt og potensiell død, dermed forbedre profylaktisk behandling for disse pasientene.

2. Studere design

   En prospektiv, ikke-randomisert, åpen klinisk studie på ett sted. Data fra de voksne pasientene vil bli sammenlignet med en gruppe friske kontroller for sammenligning av de primære og sekundære utfallsmålene.

   Data fra barna vil bli sammenlignet med data fra litteraturen om friske barn.

3. Studiebehandling

Forsøkspersonene vil bli behandlet med paracetamol i terapeutiske doser, 15 mg/kg/dose hver sjette time, med en maksimal dose på 1 g x 4 per dag, i tre påfølgende dager. Blodprøver vil bli tatt før behandling, under opptak av første dose, og etter opptak av første dose paracetamol. Samme prosedyre vil bli utført etter tre dager med paracetamolbehandling.