血液悪性腫瘍患者における真菌感染症

血液悪性腫瘍の患者は、悪性腫瘍自体のためだけでなく、強力な化学療法によって引き起こされる好中球減少症と、胃腸管を覆う細胞に対するその細胞毒性効果のために、感染のリスクが高くなります[1]。

侵襲性真菌感染症 (IFI) は、血液悪性腫瘍患者の罹患率と死亡率を引き起こします。

IFI の発生率は、過去 20 年間で世界中で増加しています [2]。 IFIの主な危険因子には、好中球減少症<500好中球/mlが10日以上、骨髄移植、コルチコステロイドによる長期(>4週間)治療が含まれます。集中治療室、化学療法、HIV 感染、侵襲的医療処置、および新しい免疫抑制剤での長期 (>7 日) 滞在。 その他の危険因子には、栄養失調、固形臓器移植、重度の火傷、大手術などがあります [3]。

侵襲性アスペルギルス症 (IA) と侵襲性カンジダ症は、血流感染に関連する主な侵襲性真菌性疾患です。 カンジダ属などの侵襲性酵母やアスペルギルス属などのカビは IFIs の主な病原体ですが、Mucorales、Fusarium spp.、フェオヒフォミセスなどの他の珍しくて扱いにくいカビが出現しています。血液悪性腫瘍の患者[4]。

正しい抗真菌療法を早期に開始することは、患者の転帰に直接影響を与えることが実証されています[5]。 抗真菌薬の使用の増加は、真菌株に対するより高い選択圧を誘発し、耐性は主に 2 つの方法で出現しました。いくつかの種が二次耐性を発達させ、感受性種が耐性種に置き換わり、真菌感染症の疫学が変化しました[6]。 抗真菌薬耐性の最も一般的なメカニズムの中には、薬の標的となる生合成経路の変化があります [7]。 ゲノミクス技術と DNA マイクロアレイの使用により、新しい抗真菌薬の標的の同定が容易になりました [8]。 耐性メカニズムの分子的理解は、耐性に関連する突然変異を持つ真菌遺伝子を特定する可能性があります。 Erg11/Cyp51 (アゾールの標的) の変化によって媒介される耐性は、カンジダまたはアスペルギルス種におけるそれらの遺伝子の変異またはアップレギュレーションを含むことが広く報告されています [9]。 CDR1、CDR2、および MDR1 のアップレギュレーションは、アゾール耐性の C. albicans で実証されています [10]。 ゲノム配列決定により、既知の薬剤耐性変異を特定することができ、場合によっては、特定の薬剤が感染を制御できないかどうかが示唆されます。全ゲノム変異体をスクリーニングして、耐性と高度に相関する特定の薬剤標的の点変異を調べることができます。 たとえば、アゾール薬の標的 [11] または薬物排出トランスポーターの発現を制御する転写因子 [12] の特定の変異は、薬物耐性を示す分離株でのみ全ゲノム配列データから特定できます [13]。 真菌病原体のゲノム解析には 2 つの一般的なアプローチがあります。 1つは、以前に配列決定および組み立てられていない種などのゲノムアセンブリのde novoの生成を伴います。 一般にリシーケンシングと呼ばれるもう 1 つのアプローチでは、バリアントは、既存のリファレンス アセンブリと、リファレンスに対するシーケンス リードのアラインメントを介してシーケンスされた分離株との間で識別されます。 しかし、シーケンスを生成するために選択された技術の選択は、選択されたアプローチと研究の目標の両方に影響されます.[14]