Infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias malignas hematológicas

Los pacientes con neoplasias malignas hematológicas tienen un mayor riesgo de infecciones, no solo por la neoplasia maligna en sí, sino también por la neutropenia inducida por la quimioterapia intensiva y su efecto citotóxico en las células que recubren el tracto gastrointestinal [1].

La infección fúngica invasiva (IFI) causa morbilidad y mortalidad entre los pacientes con neoplasias malignas hematológicas.

La incidencia de IFI ha aumentado en todo el mundo durante las últimas dos décadas[2]. Los principales factores de riesgo de IFI incluyen neutropenia <500 neutrófilos/ml durante más de 10 días, trasplante de médula ósea, tratamiento prolongado (>4 semanas) con corticosteroides; estancias prolongadas (>7 días) en cuidados intensivos, quimioterapia, infección por VIH, procedimientos médicos invasivos y los agentes inmunosupresores más nuevos. Otros factores de riesgo son la desnutrición, el trasplante de órganos sólidos, las quemaduras graves y la cirugía mayor [3].

La aspergilosis invasiva (IA) y la candidiasis invasiva son las principales enfermedades fúngicas invasivas asociadas con infecciones del torrente sanguíneo. Aunque las levaduras invasoras, como Candida spp., y los mohos, como Aspergillus spp., son los patógenos predominantes de las IFI, han surgido otros mohos poco comunes y difíciles de tratar, como Mucorales, Fusarium spp. pacientes con neoplasias hematológicas [4].

Se ha demostrado que el inicio temprano de la terapia antimicótica correcta tiene un impacto directo en el resultado del paciente[5]. El mayor uso de antifúngicos ha inducido una mayor presión selectiva sobre las cepas fúngicas y la resistencia ha surgido de dos formas principales: varias especies han desarrollado resistencia secundaria y las especies susceptibles han sido reemplazadas por otras resistentes, cambiando la epidemiología de las infecciones fúngicas[6]. Entre los mecanismos más comunes de resistencia a los fármacos antifúngicos se encuentran los cambios en las vías biosintéticas a las que se dirigen los fármacos [7]. La tecnología genómica y el uso de micromatrices de ADN han facilitado la identificación de dianas de nuevos fármacos antimicóticos[8]. la comprensión molecular de los mecanismos de resistencia puede identificar genes fúngicos con mutaciones asociadas con la resistencia. La resistencia mediada por alteraciones en Erg11/Cyp51 (objetivos de los azoles) ha sido ampliamente documentada, involucrando mutaciones o regulación al alza de sus genes en especies de Candida o Aspergillus [9]. Se ha demostrado la regulación al alza de CDR1, CDR2 y MDR1 en C. albicans resistente a azoles [10]. La secuenciación del genoma puede tipificar mutaciones conocidas de resistencia a fármacos, en algunos casos sugiriendo si determinados fármacos no lograrán controlar una infección. Las variantes del genoma completo podrían examinarse en busca de mutaciones puntuales en objetivos de fármacos específicos que están altamente correlacionados con la resistencia. por ejemplo, las mutaciones específicas en el objetivo de los fármacos azoles [11] o en los factores de transcripción que controlan la expresión de los transportadores de salida de fármacos [12] pueden identificarse a partir de los datos de la secuencia del genoma completo solo en aislados que muestran resistencia a los fármacos [13]. Hay dos enfoques generales para el análisis genómico de patógenos fúngicos. Uno implica la generación de un ensamblaje del genoma de novo, como el de una especie que no ha sido secuenciada ni ensamblada previamente. En el otro enfoque, comúnmente denominado resecuenciación, las variantes se identifican entre un conjunto de referencia existente y un aislado secuenciado mediante la alineación de las lecturas de secuencia con la referencia. Sin embargo, la elección de la tecnología seleccionada para generar la secuencia está influenciada tanto por el enfoque seleccionado como por los objetivos del estudio.[14]