Svampinfektioner hos patienter med hematologiska maligniteter

Patienter med hematologiska maligniteter löper ökad risk för infektioner, inte bara på grund av själva maligniteten, utan också på grund av neutropeni inducerad av intensiv kemoterapi och dess cytotoxiska effekt på cellerna som kantar mag-tarmkanalen [1].

Invasiv svampinfektion (IFI) orsakar sjuklighet och dödlighet bland patienter med hematologisk malignitet.

Förekomsten av IFI har ökat över hela världen under de senaste två decennierna[2]. Viktiga riskfaktorer för IFI inkluderar neutropeni <500 neutrofiler/ml i mer än 10 dagar, benmärgstransplantation, förlängd (>4 veckor) behandling med kortikosteroider; långvariga (>7 dagar) vistelser på intensivvård, kemoterapi, HIV-infektion, invasiva medicinska procedurer och de nyare immunsuppressiva medlen. Andra riskfaktorer är undernäring, solida organtransplantationer, svåra brännskador och större operationer [3].

Invasiv aspergillos (IA) och invasiv candidiasis är de viktigaste invasiva svampsjukdomarna som är förknippade med blodomloppsinfektioner. Även om invasiva jästsvampar, såsom Candida spp., och mögelsvampar, såsom Aspergillus spp., är de dominerande patogenerna av IFIs, har andra ovanliga och svårbehandlade mögelsvampar, såsom Mucorales, Fusarium spp. och phaeohyphomycetes, dykt upp i patienter med hematologiska maligniteter [4].

Tidig initiering av korrekt antimykotisk behandling har visat sig ha en direkt inverkan på patientens resultat[5]. Den ökade användningen av svampdödande medel har inducerat ett högre selektivt tryck på svampstammar och resistens har uppstått på två huvudsakliga sätt: flera arter har utvecklat sekundär resistens och mottagliga arter har ersatts av resistenta, vilket förändrar epidemiologin för svampinfektioner[6]. Bland de vanligaste mekanismerna för antimykotikaresistens är förändringar i de biosyntesvägar som läkemedel riktar mot [7]. Genomikteknologi och användningen av DNA-mikroarrayer har underlättat identifieringen av mål för nya svampdödande läkemedel[8]. den molekylära förståelsen av resistensmekanismer kan identifiera svampgener med mutationer associerade med resistens. Resistens förmedlad av förändringar i Erg11/Cyp51 (mål för azoler) har dokumenterats i stor utsträckning, vilket involverar antingen mutationer eller uppreglering av deras gener i Candida- eller Aspergillus-arter [9]. Uppreglering av CDR1, CDR2 och MDR1 har visats i azolresistenta C. albicans [10]. Genomsekvensering kan skriva kända läkemedelsresistensmutationer, i vissa fall antyda om vissa läkemedel inte kommer att kunna kontrollera en infektion. Hela genomvarianter kan screenas för punktmutationer i specifika läkemedelsmål som är starkt korrelerade med resistens. till exempel kan specifika mutationer i målet för azolläkemedel [11] eller i transkriptionsfaktorerna som kontrollerar uttrycket av läkemedelsutflödestransportörer [12] identifieras från helgenomsekvensdata endast i isolat som uppvisar läkemedelsresistens [13]. Det finns två allmänna tillvägagångssätt för genomisk analys av svamppatogener. En involverar generering av en genomsammansättning de novo, såsom för en art som inte tidigare har sekvenserats och satts samman. I det andra tillvägagångssättet, vanligen kallat omsekvensering, identifieras varianter mellan en existerande referensenhet och ett sekvenserat isolat via inriktning av sekvensläsningar till referensen. Men valet av teknik som valts för att generera sekvensen påverkas både av det valda tillvägagångssättet och av studiens mål.[14]