Infecções fúngicas em pacientes com neoplasias hematológicas

Pacientes com malignidades hematológicas têm risco aumentado de infecções, não apenas por causa da malignidade em si, mas também por causa da neutropenia induzida pela quimioterapia intensiva e seu efeito citotóxico nas células que revestem o trato gastrointestinal [1].

Infecção fúngica invasiva (IFI) causa morbidade e mortalidade entre pacientes com malignidade hematológica.

A incidência de IFI aumentou em todo o mundo nas últimas duas décadas [2]. Os principais fatores de risco para IFI incluem neutropenia <500 neutrófilos/ml por mais de 10 dias, transplante de medula óssea, tratamento prolongado (>4 semanas) com corticosteroides; estadias prolongadas (>7 dias) em terapia intensiva, quimioterapia, infecção por HIV, procedimentos médicos invasivos e os agentes imunossupressores mais recentes. Outros fatores de risco são desnutrição, transplante de órgãos sólidos, queimaduras graves e grandes cirurgias [3].

A aspergilose invasiva (AI) e a candidíase invasiva são as principais doenças fúngicas invasivas associadas a infecções da corrente sanguínea. Embora leveduras invasivas, como Candida spp., e bolores, como Aspergillus spp. pacientes com neoplasias hematológicas [4].

O início precoce da terapia antifúngica correta demonstrou ter um impacto direto no resultado do paciente [5]. O aumento do uso de antifúngicos induziu uma maior pressão seletiva sobre as cepas fúngicas e a resistência surgiu de duas maneiras principais: várias espécies desenvolveram resistência secundária e espécies suscetíveis foram substituídas por resistentes, mudando a epidemiologia das infecções fúngicas [6]. Entre os mecanismos mais comuns de resistência aos medicamentos antifúngicos estão as alterações nas vias biossintéticas visadas pelos medicamentos [7]. A tecnologia genômica e o uso de microarranjos de DNA facilitaram a identificação de alvos de novos medicamentos antifúngicos [8]. a compreensão molecular dos mecanismos de resistência pode identificar genes fúngicos com mutações associadas à resistência. A resistência mediada por alterações em Erg11/Cyp51 (alvos dos azóis) tem sido amplamente documentada, envolvendo mutações ou regulação positiva de seus genes em espécies de Candida ou Aspergillus [9]. A regulação positiva de CDR1, CDR2 e MDR1 foi demonstrada em C. albicans resistente a azóis [10]. O sequenciamento do genoma pode identificar mutações conhecidas de resistência a medicamentos, em alguns casos sugerindo se determinados medicamentos falharão em controlar uma infecção. por exemplo, mutações específicas no alvo de drogas azólicas [11] ou nos fatores de transcrição que controlam a expressão de transportadores de efluxo de drogas [12] podem ser identificadas a partir de dados completos da sequência do genoma apenas em isolados que exibem resistência a drogas [13]. Existem duas abordagens gerais para a análise genômica de patógenos fúngicos. Um envolve a geração de uma montagem do genoma de novo, como para uma espécie que não foi previamente sequenciada e montada. Na outra abordagem, comumente denominada re-sequenciamento, as variantes são identificadas entre um conjunto de referência existente e um isolado sequenciado por meio do alinhamento das leituras de sequência para a referência. No entanto, a escolha da tecnologia selecionada para gerar a sequência é influenciada tanto pela abordagem selecionada quanto pelos objetivos do estudo.[14]