Zakażenia grzybicze u pacjentów z nowotworami hematologicznymi

Pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, nie tylko ze względu na sam nowotwór, ale także neutropenię indukowaną intensywną chemioterapią i jej cytotoksyczne działanie na komórki wyściełające przewód pokarmowy [1].

Inwazyjne zakażenie grzybicze (IFI) powoduje chorobowość i śmiertelność wśród pacjentów z nowotworami hematologicznymi.

Częstość występowania IFI wzrosła na całym świecie w ciągu ostatnich dwóch dekad[2]. Do głównych czynników ryzyka IFI należą: neutropenia <500 neutrofili/ml utrzymująca się dłużej niż 10 dni, przeszczep szpiku kostnego, przedłużone (>4 tyg.) leczenie kortykosteroidami; przedłużone (>7 dni) pobyty na oddziale intensywnej terapii, chemioterapia, zakażenie wirusem HIV, inwazyjne procedury medyczne i nowsze leki immunosupresyjne. Innymi czynnikami ryzyka są niedożywienie, przeszczepy narządów miąższowych, ciężkie oparzenia i poważne operacje [3].

Inwazyjna aspergiloza (IA) i inwazyjna kandydoza to główne inwazyjne choroby grzybicze związane z zakażeniami krwi. Chociaż inwazyjne drożdżaki, takie jak Candida spp., i pleśnie, takie jak Aspergillus spp., są głównymi patogenami IFI, inne rzadkie i trudne do leczenia pleśnie, takie jak Mucorales, Fusarium spp. i phaeohyphomycetes, pojawiły się w chorych na nowotwory hematologiczne [4].

Wykazano, że wczesne rozpoczęcie prawidłowej terapii przeciwgrzybiczej ma bezpośredni wpływ na rokowanie chorego [5]. Zwiększone stosowanie środków przeciwgrzybiczych wywołało większą presję selekcyjną na szczepy grzybów, a oporność pojawiła się na dwa główne sposoby: kilka gatunków rozwinęło oporność wtórną, a gatunki podatne zostały zastąpione przez oporne, zmieniając epidemiologię zakażeń grzybiczych[6]. Do najczęstszych mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze należą zmiany szlaków biosyntezy, na które leki są ukierunkowane [7]. Technologia genomiki i wykorzystanie mikromacierzy DNA ułatwiły identyfikację celów nowych leków przeciwgrzybiczych[8]. molekularne zrozumienie mechanizmów oporności może identyfikować geny grzybów z mutacjami związanymi z opornością. Oporność, w której pośredniczą zmiany w Erg11/Cyp51 (celach azoli), została szeroko udokumentowana, obejmując albo mutacje, albo regulację w górę ich genów u gatunków Candida lub Aspergillus [9]. Regulacja w górę CDR1, CDR2 i MDR1 została wykazana w opornych na azole C. albicans [10]. Sekwencjonowanie genomu może typować znane mutacje oporności na leki, w niektórych przypadkach sugerując, czy określone leki nie będą w stanie kontrolować infekcji. Całe warianty genomu można badać pod kątem mutacji punktowych w określonych miejscach docelowych leków, które są silnie skorelowane z opornością. na przykład specyficzne mutacje w miejscu docelowym leków azolowych [11] lub w czynnikach transkrypcyjnych, które kontrolują ekspresję transporterów wypływu leku [12], można zidentyfikować na podstawie danych sekwencji całego genomu tylko w izolatach, które wykazują lekooporność [13]. Istnieją dwa ogólne podejścia do analizy genomowej patogenów grzybowych. Jeden obejmuje generowanie zespołu genomu de novo, na przykład dla gatunku, który nie został wcześniej zsekwencjonowany i złożony. W innym podejściu, powszechnie określanym jako ponowne sekwencjonowanie, warianty są identyfikowane między istniejącym zestawem referencyjnym a zsekwencjonowanym izolatem poprzez dopasowanie odczytów sekwencji do odniesienia. Jednak na wybór technologii wybranej do wygenerowania sekwencji ma wpływ zarówno wybrane podejście, jak i cele badania.[14]