Infezioni fungine in pazienti con neoplasie ematologiche

I pazienti con neoplasie ematologiche sono a maggior rischio di infezioni, non solo a causa della neoplasia stessa, ma anche a causa della neutropenia indotta dalla chemioterapia intensiva e dal suo effetto citotossico sulle cellule che rivestono il tratto gastrointestinale [1].

L'infezione fungina invasiva (IFI) causa morbilità e mortalità tra i pazienti con neoplasie ematologiche.

L'incidenza delle IFI è aumentata in tutto il mondo negli ultimi due decenni[2]. I principali fattori di rischio per IFI includono neutropenia <500 neutrofili/ml per più di 10 giorni, trapianto di midollo osseo, trattamento prolungato (>4 settimane) con corticosteroidi; soggiorni prolungati (>7 giorni) in terapia intensiva, chemioterapia, infezione da HIV, procedure mediche invasive e nuovi agenti immunosoppressori. Altri fattori di rischio sono la malnutrizione, il trapianto di organi solidi, gravi ustioni e interventi chirurgici importanti [3].

L'aspergillosi invasiva (IA) e la candidosi invasiva sono le principali malattie fungine invasive associate alle infezioni del flusso sanguigno. Sebbene i lieviti invasivi, come Candida spp., e le muffe, come Aspergillus spp., siano i patogeni predominanti delle IFI, altre muffe poco comuni e difficili da trattare, come Mucorales, Fusarium spp. e Feoifomiceti, sono emerse in pazienti con neoplasie ematologiche [4].

È stato dimostrato che l'inizio precoce della corretta terapia antimicotica ha un impatto diretto sull'esito del paziente[5]. L'aumento dell'uso di antimicotici ha indotto una maggiore pressione selettiva sui ceppi fungini e la resistenza è emersa in due modi principali: diverse specie hanno sviluppato una resistenza secondaria e le specie sensibili sono state sostituite da specie resistenti, modificando l'epidemiologia delle infezioni fungine[6]. Tra i meccanismi più comuni di resistenza ai farmaci antifungini ci sono i cambiamenti nelle vie biosintetiche bersagliate dai farmaci [7]. La tecnologia genomica e l'uso di microarray di DNA hanno facilitato l'identificazione di bersagli di nuovi farmaci antimicotici[8]. la comprensione molecolare dei meccanismi di resistenza può identificare i geni fungini con mutazioni associate alla resistenza. La resistenza mediata da alterazioni in Erg11/Cyp51 (bersaglio degli azoli) è stata ampiamente documentata, coinvolgendo mutazioni o sovraregolazione dei loro geni nelle specie Candida o Aspergillus [9]. La sovraregolazione di CDR1, CDR2 e MDR1 è stata dimostrata in C. albicans resistente agli azoli [10]. Il sequenziamento del genoma può digitare mutazioni note di resistenza ai farmaci, in alcuni casi suggerendo se particolari farmaci non riusciranno a controllare un'infezione. Le varianti dell'intero genoma potrebbero essere sottoposte a screening per mutazioni puntiformi in bersagli farmacologici specifici che sono altamente correlati alla resistenza. ad esempio , mutazioni specifiche nel bersaglio dei farmaci azolici [11] o nei fattori di trascrizione che controllano l'espressione dei trasportatori di efflusso del farmaco [12] possono essere identificate dai dati di sequenza dell'intero genoma solo negli isolati che mostrano resistenza ai farmaci [13]. Esistono due approcci generali per l'analisi genomica dei patogeni fungini. Uno prevede la generazione di un assemblaggio del genoma de novo, come per una specie che non è stata precedentemente sequenziata e assemblata. Nell'altro approccio, comunemente definito risequenziamento, le varianti vengono identificate tra un gruppo di riferimento esistente e un isolato sequenziato tramite l'allineamento delle letture della sequenza al riferimento. Tuttavia, la scelta della tecnologia scelta per generare la sequenza è influenzata sia dall'approccio scelto che dagli obiettivi dello studio.[14]