Soppinfeksjoner hos pasienter med hematologiske maligniteter

Pasienter med hematologiske maligniteter har økt risiko for infeksjoner, ikke bare på grunn av selve maligniteten, men også på grunn av nøytropeni indusert av intensiv kjemoterapi og dens cytotoksiske effekt på cellene i mage-tarmkanalen [1].

Invasiv soppinfeksjon (IFI) forårsaker sykelighet og dødelighet blant pasienter med hematologisk malignitet.

Forekomsten av IFI har økt over hele verden de siste to tiårene[2]. Viktige risikofaktorer for IFI inkluderer nøytropeni <500 nøytrofiler/ml i mer enn 10 dager, benmargstransplantasjon, forlenget (>4 uker) behandling med kortikosteroider; langvarige (>7 dager) opphold i intensivbehandling, kjemoterapi, HIV-infeksjon, invasive medisinske prosedyrer og de nyere immunsuppressive midlene. Andre risikofaktorer er underernæring, solid organtransplantasjon, alvorlige brannskader og større operasjoner [3].

Invasiv aspergillose (IA) og invasiv candidiasis er de viktigste invasive soppsykdommene forbundet med blodbaneinfeksjoner. Selv om invasive gjærsopp, som Candida spp., og muggsopp, som Aspergillus spp., er de dominerende patogenene til IFI-er, har andre uvanlige og vanskelige å behandle muggsopp, som Mucorales, Fusarium spp. og phaeohyphomycetes, dukket opp i pasienter med hematologiske maligniteter [4].

Tidlig oppstart av riktig antifungal behandling har vist seg å ha en direkte innvirkning på pasientens resultat[5]. Den økte bruken av soppdrepende midler har indusert et høyere selektivt press på soppstammer og resistens har oppstått på to hovedmåter: flere arter har utviklet sekundær resistens og mottakelige arter er erstattet av resistente, noe som endrer epidemiologien til soppinfeksjoner[6]. Blant de vanligste mekanismene for soppdrepende medikamentresistens er endringer i de biosyntetiske banene som legemidler målretter mot [7]. Genomikkteknologi og bruk av DNA-mikroarrayer har gjort det lettere å identifisere mål for nye soppdrepende legemidler [8]. den molekylære forståelsen av resistensmekanismer kan identifisere soppgener med mutasjoner assosiert med resistens. Resistens mediert av endringer i Erg11/Cyp51 (mål for azoler) har blitt mye dokumentert, som involverer enten mutasjoner eller oppregulering av deres gener i Candida- eller Aspergillus-arter [9]. Oppregulering av CDR1, CDR2 og MDR1 er påvist i azol-resistente C. albicans [10]. Genomsekvensering kan skrive kjente medikamentresistensmutasjoner, i noen tilfeller antyde om bestemte legemidler ikke vil kunne kontrollere en infeksjon. Helgenomvarianter kan screenes for punktmutasjoner i spesifikke legemiddelmål som er sterkt korrelert med resistens. for eksempel kan spesifikke mutasjoner i målet til azolmedisiner [11] eller i transkripsjonsfaktorene som kontrollerer ekspresjonen av medikamentutstrømningstransportører [12] identifiseres fra hele genomsekvensdata bare i isolater som viser medikamentresistens [13]. Det er to generelle tilnærminger for genomisk analyse av sopppatogener. Den ene involverer generering av en genomsammenstilling de novo, for eksempel for en art som ikke tidligere har blitt sekvensert og satt sammen. I den andre tilnærmingen, ofte kalt re-sekvensering, identifiseres varianter mellom en eksisterende referansesammenstilling og et sekvensert isolat via justering av sekvensavlesninger til referansen. Imidlertid er valget av teknologi valgt for å generere sekvensen påvirket både av den valgte tilnærmingen og av målene for studien.[14]