Pilzinfektionen bei Patienten mit hämatologischen Malignomen

Patienten mit hämatologischen Malignomen haben ein erhöhtes Infektionsrisiko, nicht nur wegen der Malignität selbst, sondern auch wegen der durch intensive Chemotherapie induzierten Neutropenie und ihrer zytotoxischen Wirkung auf die Zellen, die den Gastrointestinaltrakt auskleiden [1].

Invasive Pilzinfektionen (IFI) verursachen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit hämatologischer Malignität.

Die Inzidenz von IFI hat in den letzten zwei Jahrzehnten weltweit zugenommen[2]. Zu den Hauptrisikofaktoren für IFI gehören Neutropenie < 500 Neutrophile/ml für mehr als 10 Tage, Knochenmarktransplantation, verlängerte (> 4 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden; längere (> 7 Tage) Aufenthalte auf der Intensivstation, Chemotherapie, HIV-Infektion, invasive medizinische Verfahren und die neueren immunsuppressiven Mittel. Weitere Risikofaktoren sind Mangelernährung, Transplantation solider Organe, schwere Verbrennungen und größere Operationen [3].

Invasive Aspergillose (IA) und invasive Candidiasis sind die wichtigsten invasiven Pilzerkrankungen, die mit Infektionen des Blutkreislaufs in Verbindung gebracht werden. Obwohl invasive Hefen wie Candida spp. und Schimmelpilze wie Aspergillus spp. die vorherrschenden Krankheitserreger von IFIs sind, sind andere ungewöhnliche und schwer zu behandelnde Schimmelpilze wie Mucorales, Fusarium spp. und Phäohyphomyceten aufgetaucht Patienten mit hämatologischen Malignomen [4].

Es hat sich gezeigt, dass die frühzeitige Einleitung der richtigen antimykotischen Therapie einen direkten Einfluss auf das Behandlungsergebnis des Patienten hat[5]. Der verstärkte Einsatz von Antimykotika hat zu einem höheren Selektionsdruck auf Pilzstämme geführt, und Resistenzen sind hauptsächlich auf zwei Arten entstanden: Mehrere Arten haben sekundäre Resistenzen entwickelt und anfällige Arten wurden durch resistente ersetzt, was die Epidemiologie von Pilzinfektionen verändert [6]. Zu den häufigsten Mechanismen der Resistenz gegen Antimykotika gehören Veränderungen in den Biosynthesewegen, auf die Medikamente abzielen [7]. Die Genomtechnologie und die Verwendung von DNA-Microarrays haben die Identifizierung von Zielen für neuartige Antimykotika erleichtert[8]. Das molekulare Verständnis von Resistenzmechanismen kann Pilzgene mit Mutationen identifizieren, die mit Resistenz assoziiert sind. Durch Veränderungen in Erg11/Cyp51 (Ziele von Azole) vermittelte Resistenz wurde umfassend dokumentiert, wobei entweder Mutationen oder eine Hochregulierung ihrer Gene in Candida- oder Aspergillus-Arten beteiligt waren [9]. Eine Hochregulierung von CDR1, CDR2 und MDR1 wurde in Azol-resistenten C. albicans nachgewiesen [10]. Die Genomsequenzierung kann bekannte Arzneimittelresistenzmutationen typisieren , was in einigen Fällen darauf hindeutet , ob bestimmte Arzneimittel eine Infektion nicht kontrollieren können . Ganze Genomvarianten könnten auf Punktmutationen in spezifischen Arzneimittelzielen untersucht werden , die stark mit der Resistenz korrelieren . Beispielsweise können spezifische Mutationen im Target von Azol-Medikamenten [11] oder in den Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Arzneimittel-Efflux-Transportern kontrollieren [12], nur in Isolaten mit Arzneimittelresistenz anhand von Sequenzdaten des gesamten Genoms identifiziert werden [13]. Es gibt zwei allgemeine Ansätze für die Genomanalyse von Pilzpathogenen. Eine beinhaltet die Generierung eines Genomaufbaus de novo, beispielsweise für eine Art, die zuvor noch nicht sequenziert und zusammengesetzt wurde. Bei dem anderen Ansatz, der allgemein als Resequenzierung bezeichnet wird, werden Varianten zwischen einer bestehenden Referenzanordnung und einem sequenzierten Isolat durch Abgleich von Sequenz-Reads mit der Referenz identifiziert. Die Wahl der zur Generierung der Sequenz ausgewählten Technologie wird jedoch sowohl vom gewählten Ansatz als auch von den Zielen der Studie beeinflusst.[14]