Schimmelinfecties bij patiënten met hematologische maligniteiten

Patiënten met hematologische maligniteiten lopen een verhoogd risico op infecties, niet alleen vanwege de maligniteit zelf, maar ook vanwege neutropenie veroorzaakt door intensieve chemotherapie en het cytotoxische effect ervan op de cellen die het maagdarmkanaal bekleden [1].

Invasieve schimmelinfectie (IFI) veroorzaakt morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hematologische maligniteit.

De incidentie van IFI is de afgelopen twee decennia wereldwijd toegenomen [2]. Belangrijke risicofactoren voor IFI zijn neutropenie <500 neutrofielen/ml gedurende meer dan 10 dagen, beenmergtransplantatie, langdurige (>4 weken) behandeling met corticosteroïden; langdurig (> 7 dagen) verblijf op de intensive care, chemotherapie, hiv-infectie, invasieve medische procedures en de nieuwere immuunonderdrukkende middelen. Andere risicofactoren zijn ondervoeding, orgaantransplantatie, ernstige brandwonden en grote operaties [3].

Invasieve aspergillose (IA) en invasieve candidiasis zijn de belangrijkste invasieve schimmelziekten die verband houden met bloedbaaninfecties. Hoewel invasieve gisten, zoals Candida spp., en schimmels, zoals Aspergillus spp., de belangrijkste ziekteverwekkers van IFI's zijn, zijn er andere ongewone en moeilijk te behandelen schimmels, zoals Mucorales, Fusarium spp. en phaeohyphomycetes, opgedoken in patiënten met hematologische maligniteiten [4].

Het is aangetoond dat een vroege start van de juiste antifungale therapie een directe invloed heeft op het resultaat van de patiënt[5]. Het toegenomen gebruik van antischimmelmiddelen heeft geleid tot een hogere selectieve druk op schimmelstammen en resistentie is op twee manieren ontstaan: verschillende soorten hebben secundaire resistentie ontwikkeld en vatbare soorten zijn vervangen door resistente soorten, waardoor de epidemiologie van schimmelinfecties is veranderd[6]. Een van de meest voorkomende mechanismen van resistentie tegen schimmelwerende geneesmiddelen zijn veranderingen in de biosynthetische routes waarop geneesmiddelen gericht zijn [7]. Genomics-technologie en het gebruik van DNA-microarrays hebben de identificatie van doelwitten van nieuwe antischimmelmiddelen vergemakkelijkt [8]. het moleculaire begrip van resistentiemechanismen kan schimmelgenen identificeren met mutaties die geassocieerd zijn met resistentie. Resistentie gemedieerd door veranderingen in Erg11/Cyp51 (doelen van azolen) is uitgebreid gedocumenteerd, waarbij mutaties of opregulatie van hun genen in Candida- of Aspergillus-soorten betrokken zijn [9]. Up-regulatie van CDR1, CDR2 en MDR1 is aangetoond in azoolresistente C. albicans [10]. Genoomsequencing kan bekende geneesmiddelresistentiemutaties typeren, in sommige gevallen suggererend of bepaalde geneesmiddelen een infectie niet onder controle kunnen krijgen. Gehele genoomvarianten kunnen worden gescreend op puntmutaties in specifieke geneesmiddeldoelen die sterk gecorreleerd zijn met resistentie. specifieke mutaties in het doelwit van azol-geneesmiddelen [11] of in de transcriptiefactoren die de expressie van geneesmiddel-efflux-transporters regelen [12] kunnen bijvoorbeeld alleen worden geïdentificeerd op basis van volledige genoomsequentiegegevens in isolaten die geneesmiddelresistentie vertonen [13]. Er zijn twee algemene benaderingen voor genomische analyse van schimmelpathogenen. Een daarvan omvat het genereren van een genoomassemblage de novo, zoals voor een soort waarvan de sequentie niet eerder is bepaald en samengesteld. Bij de andere benadering, gewoonlijk re-sequencing genoemd, worden varianten geïdentificeerd tussen een bestaand referentiesamenstel en een gesequenced isolaat via uitlijning van sequentielezingen met de referentie. De keuze van de technologie die is geselecteerd om de reeks te genereren, wordt echter zowel beïnvloed door de gekozen benadering als door de doelen van het onderzoek.[14]