Грибковые инфекции у пациентов с гемобластозами

Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями подвержены повышенному риску инфекций не только из-за самого злокачественного новообразования, но и из-за нейтропении, вызванной интенсивной химиотерапией и ее цитотоксическим действием на клетки, выстилающие желудочно-кишечный тракт [1].

Инвазивная грибковая инфекция (ИФИ) вызывает заболеваемость и смертность среди пациентов с гемобластозами.

За последние два десятилетия заболеваемость ИФИ увеличилась во всем мире [2]. Основные факторы риска ИФИ включают нейтропению <500 нейтрофилов/мл в течение более 10 дней, трансплантацию костного мозга, длительное (>4 недель) лечение кортикостероидами; длительное (> 7 дней) пребывание в реанимации, химиотерапия, ВИЧ-инфекция, инвазивные медицинские процедуры и новые иммунодепрессанты. Другими факторами риска являются недоедание, трансплантация паренхиматозных органов, тяжелые ожоги и обширные хирургические вмешательства [3].

Инвазивный аспергиллез (ИА) и инвазивный кандидоз являются основными инвазивными грибковыми заболеваниями, связанными с инфекциями кровотока. Хотя инвазивные дрожжевые грибки, такие как Candida spp., и плесени, такие как Aspergillus spp., являются преобладающими возбудителями ИФИ, другие необычные и трудно поддающиеся лечению плесени, такие как Mucorales, Fusarium spp. и phaeohyphomycetes, появились в больные гемобластозами [4].

Было показано, что раннее начало правильной противогрибковой терапии оказывает прямое влияние на исход заболевания [5]. Более широкое использование противогрибковых препаратов вызвало более сильное избирательное давление на штаммы грибов, и резистентность возникла двумя основными способами: у некоторых видов развилась вторичная резистентность, а восприимчивые виды были заменены резистентными, что изменило эпидемиологию грибковых инфекций [6]. Среди наиболее распространенных механизмов резистентности к противогрибковым препаратам — изменения биосинтетических путей, на которые нацелены лекарства [7]. Технология геномики и использование ДНК-микрочипов облегчили идентификацию мишеней для новых противогрибковых препаратов [8]. молекулярное понимание механизмов устойчивости может идентифицировать грибковые гены с мутациями, связанными с устойчивостью. Резистентность, опосредованная изменениями в Erg11/Cyp51 (мишени азолов), широко документирована, включая мутации или активацию их генов у видов Candida или Aspergillus [9]. Повышающая регуляция CDR1, CDR2 и MDR1 была продемонстрирована у устойчивых к азолам C. albicans [10]. Секвенирование генома может выявить известные мутации лекарственной устойчивости, в некоторых случаях предполагая, не смогут ли определенные лекарства контролировать инфекцию. Полногеномные варианты могут быть проверены на наличие точечных мутаций в конкретных мишенях лекарств, которые сильно коррелируют с устойчивостью. например, специфические мутации в мишени азольных препаратов [11] или в факторах транскрипции, которые контролируют экспрессию транспортеров оттока лекарств [12], могут быть идентифицированы по данным полногеномной последовательности только в изолятах, проявляющих устойчивость к лекарствам [13]. Существует два основных подхода к геномному анализу грибковых патогенов. Один включает создание сборки генома de novo, например, для вида, который ранее не был секвенирован и собран. В другом подходе, обычно называемом повторным секвенированием, варианты идентифицируются между существующей эталонной сборкой и секвенированным изолятом путем сопоставления прочтений последовательности с эталоном. Однако на выбор технологии, выбранной для создания последовательности, влияет как выбранный подход, так и цели исследования.[14]