Svampeinfektioner hos patienter med hæmatologiske maligniteter

Patienter med hæmatologiske maligniteter har øget risiko for infektioner, ikke kun på grund af selve maligniteten, men også på grund af neutropeni induceret af intensiv kemoterapi og dens cytotoksiske effekt på de celler, der beklæder mave-tarmkanalen [1].

Invasiv svampeinfektion (IFI) forårsager morbiditet og dødelighed blandt patienter med hæmatologisk malignitet.

Forekomsten af ​​IFI er steget på verdensplan i løbet af de sidste to årtier[2]. Større risikofaktorer for IFI omfatter neutropeni <500 neutrofiler/ml i mere end 10 dage, knoglemarvstransplantation, forlænget (>4 uger) behandling med kortikosteroider; længere (>7 dage) ophold på intensiv, kemoterapi, HIV-infektion, invasive medicinske procedurer og de nyere immunsuppressive midler. Andre risikofaktorer er underernæring, solid organtransplantation, alvorlige forbrændinger og større operationer [3].

Invasiv aspergillose (IA) og invasiv candidiasis er de vigtigste invasive svampesygdomme forbundet med blodbaneinfektioner. Selvom invasive gærarter, såsom Candida spp., og skimmelsvampe, såsom Aspergillus spp., er de fremherskende patogener af IFI'er, er andre ualmindelige og vanskelige at behandle skimmelsvampe, såsom Mucorales, Fusarium spp. og phaeohyphomycetes, dukket op i patienter med hæmatologiske maligniteter [4].

Tidlig påbegyndelse af den korrekte svampedræbende behandling har vist sig at have en direkte indvirkning på patientens resultat[5]. Den øgede brug af svampedræbende midler har induceret et højere selektivt pres på svampestammer, og resistens er opstået på to hovedveje: flere arter har udviklet sekundær resistens, og modtagelige arter er blevet erstattet af resistente, hvilket ændrer epidemiologien af ​​svampeinfektioner[6]. Blandt de mest almindelige mekanismer for antifungal lægemiddelresistens er ændringer i de biosyntetiske veje, der er målrettet af lægemidler [7]. Genomics-teknologi og brugen af ​​DNA-mikroarrays har lettet identifikation af mål for nye antifungale lægemidler[8]. den molekylære forståelse af resistensmekanismer kan identificere svampegener med mutationer forbundet med resistens. Resistens medieret af ændringer i Erg11/Cyp51 (mål for azoler) er blevet bredt dokumenteret, hvilket involverer enten mutationer eller opregulering af deres gener i Candida- eller Aspergillus-arter [9]. Opregulering af CDR1, CDR2 og MDR1 er blevet påvist i azol-resistente C. albicans [10]. Genomsekventering kan indskrive kendte lægemiddelresistensmutationer, hvilket i nogle tilfælde antyder, om bestemte lægemidler ikke vil kunne kontrollere en infektion. Hele genomvarianter kunne screenes for punktmutationer i specifikke lægemiddelmål, der er stærkt korreleret med resistens. for eksempel kan specifikke mutationer i målet for azollægemidler [11] eller i transkriptionsfaktorerne, der kontrollerer ekspressionen af ​​lægemiddeludstrømningstransportører [12] kun identificeres ud fra hele genomsekvensdata i isolater, der viser lægemiddelresistens [13]. Der er to generelle tilgange til genomisk analyse af svampepatogener. Den ene involverer generering af en genomsamling de novo, såsom for en art, der ikke tidligere er blevet sekventeret og samlet. I den anden fremgangsmåde, almindeligvis betegnet re-sekventering, identificeres varianter mellem en eksisterende referencesamling og et sekventeret isolat via alignment af sekvenslæsninger til referencen. Valget af teknologi valgt til at generere sekvensen er imidlertid påvirket både af den valgte tilgang og af målene for undersøgelsen.[14]