Plísňové infekce u pacientů s hematologickými malignitami

Pacienti s hematologickými malignitami jsou vystaveni zvýšenému riziku infekcí, a to nejen kvůli samotné malignitě, ale také kvůli neutropenii navozené intenzivní chemoterapií a jejímu cytotoxickému účinku na buňky, které vystýlají gastrointestinální trakt [1].

Invazivní plísňová infekce (IFI) způsobuje morbiditu a mortalitu u pacientů s hematologickou malignitou.

Výskyt IFI se za poslední dvě desetiletí celosvětově zvýšil[2]. Mezi hlavní rizikové faktory IFI patří neutropenie <500 neutrofilů/ml po dobu delší než 10 dnů, transplantace kostní dřeně, prodloužená (>4 týdny) léčba kortikosteroidy; prodloužený (>7 dní) pobyt na jednotce intenzivní péče, chemoterapie, infekce HIV, invazivní lékařské postupy a novější imunosupresivní látky. Dalšími rizikovými faktory jsou malnutrice, transplantace solidních orgánů, těžké popáleniny a velké chirurgické zákroky [3].

Invazivní aspergilóza (IA) a invazivní kandidóza jsou hlavními invazivními plísňovými onemocněními spojenými s infekcemi krevního řečiště. I když jsou invazivní kvasinky, jako je Candida spp., a plísně, jako je Aspergillus spp., převládajícími patogeny IFI, objevily se další neobvyklé a obtížně léčitelné plísně, jako jsou Mucorales, Fusarium spp. pacientů s hematologickými malignitami [4].

Bylo prokázáno, že včasné zahájení správné antimykotické terapie má přímý dopad na výsledek pacienta[5]. Zvýšené používání antimykotik vyvolalo vyšší selektivní tlak na kmeny hub a rezistence se objevila dvěma hlavními způsoby: u několika druhů se vyvinula sekundární rezistence a vnímavé druhy byly nahrazeny rezistentními, čímž se změnila epidemiologie plísňových infekcí[6]. Mezi nejčastější mechanismy rezistence k antimykotikům patří změny v biosyntetických drahách, na které léky cílí [7]. Genomická technologie a použití DNA microarrays usnadnily identifikaci cílů nových antifungálních léků[8]. molekulární pochopení mechanismů rezistence může identifikovat geny hub s mutacemi spojenými s rezistencí. Rezistence zprostředkovaná změnami v Erg11/Cyp51 (cíle azolů) byla široce dokumentována, zahrnující buď mutace nebo upregulaci jejich genů u druhů Candida nebo Aspergillus [9]. Upregulace CDR1, CDR2 a MDR1 byla prokázána u C. albicans rezistentních na azoly [10]. Sekvenování genomu může typovat známé mutace lékové rezistence, v některých případech naznačuje, zda konkrétní léky selžou při kontrole infekce. Celé varianty genomu by mohly být vyšetřeny na bodové mutace ve specifických cílech léků, které vysoce korelují s rezistencí. například specifické mutace v cíli azolových léků [11] nebo v transkripčních faktorech, které řídí expresi efluxních transportérů léků [12], lze identifikovat z dat celé genomové sekvence pouze u izolátů, které vykazují rezistenci vůči lékům [13]. Existují dva obecné přístupy pro genomickou analýzu houbových patogenů. Jeden zahrnuje generování sestavení genomu de novo, například pro druh, který nebyl dříve sekvenován a sestaven. V jiném přístupu, běžně nazývaném re-sekvenování, jsou varianty identifikovány mezi existující referenční sestavou a sekvenovaným izolátem prostřednictvím zarovnání čtení sekvencí k referenci. Výběr technologie zvolené pro generování sekvence je však ovlivněn jak zvoleným přístupem, tak i cíli studie.[14]