小児のさらなる治療改善のための薬理遺伝学の使用 (PUFFIN)
喘息の薬に対する治療反応には大きな不均一性があり、現在のガイドラインに基づく画一的なアプローチがすべての喘息の子供に当てはまるとは限りません。 ベータ 2 受容体をコードするベータ 2 アドレナリン受容体 (ADRB2) 遺伝子内に 1 つ以上のバリアント対立遺伝子 (Arg16Arg および Arg16Gly) を持つ子供は、長時間作用型ベータ 2 アゴニスト (LABA) に反応しないリスクが高いと予想されます。 Gly16Gly 野生型。
目的 ADRB2 遺伝子型に基づく治療が、通常のケアと比較して、吸入コルチコステロイドでコントロールされていない喘息の小児の喘息コントロールの改善につながるかどうかを研究すること。
設計 オランダの 20 の病院で、多施設、二重盲検、精密医療、ランダム化試験が実施されます。 低用量の吸入コルチコステロイド（ICS）で十分に制御されていない310人の喘息の子供（6〜17歳）が含まれ、遺伝子型ガイドおよび非遺伝子型ガイド（コントロール）アームで無作為化されます。 Arg16Arg および Arg16Gly を持つ遺伝子型誘導アームの子供は、ICS の 2 倍の投与量と、LABA を追加した Gly16Gly 野生型で治療されます。 対照群では、子供たちは両方の治療オプションで無作為化されます。 肺機能測定、喘息コントロール（ACT/c-ACT）および生活の質に焦点を当てたアンケートは、6か月以内に3回の訪問で取得されます。 主な結果は、試験の最初の 3 か月間における c-ACT または ACT スコアの繰り返し測定分析に基づく喘息コントロールの改善です。 追加の費用対効果調査が実施されます。
結論 現在、薬理遺伝学は小児喘息には使用されていません。 この試験は、臨床診療における小児喘息の遺伝子型に基づく治療の有望な結果を実装する道を開く可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
研究デザイン: 全国、多施設、二重盲検ランダム化比較試験
期間: 6 か月、病院に 3 回通院 (t=0、t=3 か月、t=6 か月)
設定: 患者は、オランダの二次および三次医療病院の外来喘息クリニックで募集されます。
説明文: 少なくとも3か月間ICSを順守して適切に使用しているにもかかわらず（ステップ2の喘息治療）、医師が喘息と診断し、喘息の症状がコントロールされていない310人の子供（6〜17歳）が、二次および三次ケアによって募集されますオランダが中心。 -すべての参加者は、治療する小児科医/小児呼吸器科医によって評価されるように、ステップアップ喘息治療（ステップ2からステップ3）の対象となります。 参加者は、遺伝子型ガイド付き治療アーム（n = 155）または通常のケアの非遺伝子型ガイド付きアーム（n = 155）に無作為に割り付けられ、6か月間追跡されます。
治療開始前のジェノタイピング 病院でのベースライン訪問中に、臨床データと生物学的サンプル (DNA サンプルを含む) が収集されます。 今回の訪問で、DNAサンプルはエラスムスMCの臨床化学部門（所長：R. van Schaik教授）に送られ、1週間以内にADRB2遺伝子のジェノタイピングが行われます。 治療担当医師は、研究コーディネーターの治療アドバイスに基づいて、参加者の治療計画を適応させます (表 1)。 遺伝子型アームの子供の場合、これは遺伝子型に基づきます。 治療中の医師は、治療アドバイスが遺伝子型に基づいているか (介入群)、無作為化に基づいているか (対照群) を知りません (盲目になります)。 参加者は6か月間追跡されます。 参加者がまだ t = 3 か月で制御されていない場合、治療が適応されます。 すべての子供は、遺伝子型が通常のアームグループの治療結果に及ぼす影響を遡及的に評価するために、遺伝子型が決定されます。 子供たちは、研究中に同じ吸入装置を使用して、薬の吸入方法に関する混乱を避ける必要があります。
さらに、仮説を検証するには、LABA で治療する Arg16Arg または Arg16Gly を持つコントロール グループに十分な数の子供を含める必要があります。 LABA と ICS で治療された子供の数は、対照群で等しくなければなりません。 したがって、対照群では、ICS を 2 倍にし (n=77)、LABA を追加する (n=77) ことで子供が無作為化されます。 これにより、LABA アドオンを取得する Arg16Arg または Arg16Gly を持つ子供の推定数は 51 人になります。 このようにして、検出力は 3 つの遺伝子型における両方の治療オプションの有効性を判断するのに十分なほど高くなります。 研究者は、ジェノタイピングが喘息の子供に利益をもたらすかどうかという問題の次に有効性を定義することが重要であることを発見しました. 対照群では、レトロスペクティブ分析のためにDNAサンプルが取得されます。
対照群内で無作為化された子供を再度無作為化しても安全です。これは、ICS の 2 倍の用量による治療と LABA の追加がどちらも標準治療であるためです。 2009 年のコクラン レビューでは、両方の治療法が小児と成人の両方で同等に有効であることが証明されていることが示されています。対照群の無作為化は重要です。なぜなら、対照群の小児が偶然に同じ治療法で治療されてしまうと無駄になるからです。 ランダム化は、試験を可能な限り小さく効果的にするために必要です。 現時点では、医師はどの治療法がすべての子供に最適かを判断するツールを持っていません. これが、研究者が対照群で無作為化することが正しいと考えている理由です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Groningen、オランダ、9700RB
- University Medical Center Groningen
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Groningen、オランダ、9728NT
- Martini Ziekenhuis
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Hilversum、オランダ、1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
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Drenthe
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Drachten、Drenthe、オランダ、9202NN
- Nij Smellinghe
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Friesland
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Leeuwarden、Friesland、オランダ、8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
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Gelderland
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Arnhem、Gelderland、オランダ、6815 AD
- Rijnstate
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Nijmegen、Gelderland、オランダ、6525GA
- Radboudumc
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Nijmegen、Gelderland、オランダ、6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
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Noord-Brabant
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Breda、Noord-Brabant、オランダ、4818CK
- Amphia Ziekenhuis
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Eindhoven、Noord-Brabant、オランダ、5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
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Noord-Holland
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Amsterdam、Noord-Holland、オランダ、1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
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Amsterdam-Zuidoost、Noord-Holland、オランダ、1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
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Hoofddorp、Noord-Holland、オランダ、0031232245730
- Spaarne Gasthuis
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Twente
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Enschede、Twente、オランダ、7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
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Zuid-Holland
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Delft、Zuid-Holland、オランダ、2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
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Den Haag、Zuid-Holland、オランダ、2545 AA
- Haga Ziekenhuis
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Rotterdam、Zuid-Holland、オランダ、3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
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Rotterdam、Zuid-Holland、オランダ、3015CN
- Erasmus Medical Center
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Rotterdam、Zuid-Holland、オランダ、3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
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Zürich、スイス、CH-8032
- Kinderspital
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Edegem、ベルギー、B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -患者の病歴、FEV1可逆性≧12％、および/または気管支過敏性に基づく喘息の医師の診断（これまで）
- -現在の喘息症状（ACT（12年以上）またはC-ACT（12年未満）スコア≤19に基づく）
- -含める前の3か月以上のICSの使用（ICSの投与開始、小児喘息ガイドラインNVKによる治療ステップ2、表3）
- 適切な吸入技術 (検証済みのチェックリストスコア [21] に基づく)
- -維持喘息治療への自己評価された良好なアドヒアランス
- オランダ語の理解
- 自宅でインターネットにアクセスし、インターネット アンケートに喜んで記入する
除外基準:
- 積極的な喫煙
- 先天性心疾患
- 喘息以外の重篤な肺疾患（嚢胞性線維症、原発性繊毛運動障害、先天性肺疾患、重度の免疫疾患）
- 過去6か月のLABAの使用
- オマリズマブの使用
- 前年のICU入学
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：ADRB2 遺伝子型誘導治療アーム
遺伝子型層別群では、子供は ADRB2 遺伝子型に基づいて治療されます。
リスクバリアント Arg16 のホモ接合体およびヘテロ接合体 (Arg16Gly) の子供は、ICS の用量を 2 倍にして治療されます。
野生型対立遺伝子 (Gly16Gly) のホモ接合体の子供は、LABA を受け取ります。
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この介入は、ADRB2 遺伝子型に基づく治療が、ICS の遵守と適切な使用にもかかわらずコントロールされていない子供の通常のケアと比較して、3 か月後の喘息コントロールの改善につながるかどうかを評価します。
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アクティブコンパレータ：コントロールアーム
対照群では、レトロスペクティブ分析のためにジェノタイピングが行われますが、遺伝子型情報は治療の指針にはなりません。
この研究群の子供は、オランダの小児呼吸器科医の間で最も一般的に好まれる2つの追加オプションである、ICS投与量の2倍（n = 75）またはLABA治療（n = 75）の間で無作為化されます。
国際的なガイドラインは好ましい治療オプションについて合意していないため、研究者は両方の治療オプションの間で無作為化することを選択します。
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対照群では、子供は遺伝子型に応じた治療ではなく、ICS または ICS+LABA の 2 倍の用量で無作為に割り付けられます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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-試験の最初の3か月の（小児期-）喘息コントロールテストのスコアに基づく喘息コントロール
時間枠：3ヶ月
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-患者はベースラインで（小児期-）喘息コントロールテストに記入します, 3ヶ月後 [範囲スコア: 0 - 27, 20以上はコントロール下の喘息を意味する]
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3ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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T=6 か月での喘息コントロールの変化 (小児期-) 喘息コントロール テスト
時間枠：6ヵ月
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-患者は、6か月後にベースラインで（小児期の）喘息コントロールテストに記入します[範囲スコア：0〜27、20以上は喘息がコントロールされていることを意味します]
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6ヵ月
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ぜんそくによる不登校の推移
時間枠：6ヵ月
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患者は喘息関連の不登校に関するアンケートに記入します[最小スコア0日、最大スコア10日以上]
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6ヵ月
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T = 3 か月での治療の変化
時間枠：3ヶ月
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患者は、3か月後のベースライン来院時にどのような治療法を使用しているか質問されます
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3ヶ月
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喘息コントロールに到達するまでの時間 (喘息コントロール テストのスコアが 20 以上)
時間枠：6ヵ月
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患者は毎月ベースラインで（小児期の）喘息コントロールテストに記入します[範囲スコア：0〜27、20以上は喘息がコントロールされていることを意味します]
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6ヵ月
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Productivity Cost Questionnaireによって測定されたADRB2遺伝子型ガイド付き治療の費用対効果
時間枠：3ヶ月と6ヶ月
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患者は、生後 0、3、および 6 か月で生産性費用アンケートに記入します。 IPCQ は次のことを測定します。
欠勤では、仕事を休んだ日数が少ないほど、より良い結果を表します。プレゼンティーイズムでは、時間数が少ないほど良い結果を表す プレゼンティーイズムでは、アンケートのデータを使用して、生産性の損失時間数を次の式で計算します。 presenteeism = 病気の影響を受けた就業日数 * (1-効率スコア/10)* 1 就業日あたりの労働時間。 これは、生産性の損失に対する金銭的価値をもたらします。 |
3ヶ月と6ヶ月
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詳細な統合オミクス分析
時間枠：0、3、6か月
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ICS治療に対する非反応性は、糞便サンプル（マイクロバイオーム）と鼻スワブ（エピゲノム）を分析することによって測定されます。
鼻スワブは 0、3、6 か月後に採取し、糞便は 1 か月後に採取します。
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0、3、6か月
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Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ) スコアによって評価される生活の質の変化
時間枠：0、3、6か月
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小児喘息関連の生活の質アンケート (PAQLQ) によって測定されます。 子供たちは、前の週の様子について考え、32 の質問のそれぞれに 7 段階で回答するように求められます (7 = まったく気にしない - 1 = 非常に気になる）。 全体の PAQLQ スコアは 23 の回答すべての平均であり、個々のドメイン スコアはそれらのドメイン内の項目の平均です。 サブスケールが合計されます。 |
0、3、6か月
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PedsQLアンケートによって評価された疲労スコアの変化
時間枠：0、3、6か月
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PedsQL アンケート、生理機能、情緒機能、社会機能、および多次元スケールの学校機能の質問で構成される 23 項目の一般的なスコア スケールによって測定されます。
サブスケールが合計されます。
このモジュラー計器は、0 (まったくない) から 4 (ほぼ常に) までの 5 段階のスケールを使用します。
アイテムは逆スコアリングされ、0=100、1=75、2=50、3=25、4=0 のように 0 ～ 100 のスケールに直線的に変換されます。 4 つの側面 (身体的、感情的、社会的、学校機能) が採点されます。
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0、3、6か月
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t = 3 か月での FEV1 の変化
時間枠：0ヶ月と3ヶ月
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FEV1 は 0 か月と 3 か月で測定され、FEV1 の変化が計算されます。
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0ヶ月と3ヶ月
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t = 6 か月での FEV1 の変化
時間枠：0、3、6か月
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FEV1 は t=0 および 6 か月で測定され、FEV1 の変化が計算されます
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0、3、6か月
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t=3 か月での呼気一酸化窒素の割合の変化
時間枠：0ヶ月と3ヶ月
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吐き出された一酸化窒素測定は、t=0 および 3 か月に Niox Vero を使用して実行されます。
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0ヶ月と3ヶ月
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t=6 か月での呼気一酸化窒素の割合の変化
時間枠：0、3、6ヶ月
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吐き出された一酸化窒素測定は、t=0 で Niox Vero を使用して実行されます。 3ヶ月と6ヶ月
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0、3、6ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr.、Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- NL63849.018.17
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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