Farmakogeneettinen käyttö lisähoidon parantamiseksi lapsillaN (PUFFIN)
Hoitovaste astmalääkitykseen on hyvin heterogeeninen, eikä yksi koko sopii kaikille -lähestymistapa, joka perustuu nykyisiin ohjeisiin, ei välttämättä sovi kaikille astmaa sairastaville lapsille. On odotettavissa, että lapsilla, joilla on yksi tai useampi variantti alleeli (Arg16Arg ja Arg16Gly) beeta2-reseptoria koodaavassa beeta2-adrenergisen reseptorin (ADRB2) geenissä, on suurempi riski reagoida huonosti pitkävaikutteisiin beeta2-agonisteihin (LABA) verrattuna villityyppi Gly16Gly.
Tavoitteet Tutkia, parantaako ADRB2-genotyyppiohjattu hoito astman hallintaa lapsilla, joilla on hallitsematon astma inhaloitavilla kortikosteroideilla verrattuna tavanomaiseen hoitoon.
Suunnittelu Monikeskus, kaksoissokkoutettu, tarkkuuslääketieteen satunnaistettu koe suoritetaan 20 hollantilaisessa sairaalassa. Mukaan otetaan 310 astmaattista lasta (6–17-vuotiaita), jotka eivät ole hyvin hallinnassa pienellä inhaloitavan kortikosteroidiannoksen (ICS) annoksilla, ja satunnaistetaan genotyyppiohjatun ja ei-genotyyppiohjatun (kontrolli) haaraan. Genotyyppiohjatussa käsivarressa lapsia, joilla on Arg16Arg ja Arg16Gly, hoidetaan kaksinkertaisella annoksella ICS:ää ja villityypillä Gly16Gly, johon on lisätty LABA:ta. Kontrolliryhmän lapset satunnaistetaan molempiin hoitovaihtoehtoihin. Keuhkojen toimintamittaukset, astman hallintaan (ACT/c-ACT) ja elämänlaatuun keskittyvät kyselylomakkeet saadaan kolmella käynnillä 6 kuukauden sisällä. Ensisijainen tulos on astman hallinnan paraneminen, joka perustuu c-ACT- tai ACT-pisteiden toistuvaan mittausanalyysiin tutkimuksen kolmen ensimmäisen kuukauden aikana. Kustannustehokkuustutkimuksia tehdään lisää.
Johtopäätös Tällä hetkellä farmakogenetiikkaa ei käytetä lasten astmassa. Tämä tutkimus voi valmistella lupaavia tuloksia lasten astman genotyyppiohjatussa hoidossa kliinisessä käytännössä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimussuunnitelma: kansallinen, monikeskus, kaksoissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus
Kesto: 6 kuukautta, 3 käyntiä sairaaloissa (t = 0, t = 3 kuukautta ja t = 6 kuukautta)
Asetus: Potilaita rekrytoidaan Alankomaiden toisen ja kolmannen asteen sairaaloiden astman avohoitoklinikoihin.
Kuvaus: Kolmesataakymmentä lasta (6–17-vuotiaita), joilla on lääkärin astmadiagnoosi ja joilla astmaoireet eivät ole hallinnassa huolimatta noudattamisesta ja riittävästä ICS:n käytöstä vähintään kolmen kuukauden ajan (astman vaihe 2 hoito), rekrytoidaan toisen ja kolmannen asteen hoitoon. keskuksia Hollannissa. Kaikki osallistujat ovat oikeutettuja astman asteittaiseen hoitoon (vaiheesta 2 vaiheeseen 3) hoitavan lastenlääkärin/lastenpulmonologin arvioiden mukaan. Osallistujat satunnaistetaan genotyyppiohjautuvaan hoitoryhmään (n = 155) tai tavalliseen hoitoon, ei-genotyyppiohjautuvaan ryhmään (n = 155), ja heitä seurataan 6 kuukauden ajan.
Genotyypitys ennen hoidon aloittamista Sairaalakäynnin aikana kerätään kliinisiä tietoja ja biologisia näytteitä (mukaan lukien DNA-näyte). Tämän käynnin yhteydessä DNA-näyte lähetetään Erasmus MC:n kliinisen kemian osastolle (johtaja: prof. R. van Schaik) ADRB2-geenin genotyypin määrittämiseksi viikon kuluessa. Hoitava lääkäri sovittaa osallistujan hoito-ohjelman tutkimuskoordinaattorin hoitosuositusten perusteella (taulukko 1). Genotyyppi-haarassa olevien lasten osalta tämä perustuu genotyyppiin. Hoitava lääkäri ei tiedä (sokeutuu), perustuiko hoitosuositus genotyyppiin (interventiohaara) vai satunnaistukseen (kontrolliryhmä). Osallistujaa seurataan 6 kuukautta. Jos osallistuja on edelleen hallitsematon t = 3 kuukauden kohdalla, hoitoa mukautetaan. Kaikille lapsille tehdään genotyypitys, jotta genotyypin vaikutusta hoitotulokseen voidaan arvioida takautuvasti tavallisessa ryhmässä. Lasten tulee käyttää samaa inhalaatiolaitetta tutkimuksen aikana, jotta vältetään sekaannukset siitä, miten heidän pitäisi hengittää lääkkeensä.
Lisäksi hypoteesin testaamiseksi on tarpeen sisällyttää riittävästi lapsia kontrolliryhmään, joilla on Arg16Arg tai Arg16Gly, jotta niitä voidaan hoitaa LABA:lla. LABA:lla ja ICS:llä hoidettujen lasten määrän tulee olla yhtä suuri kontrolliryhmässä. Siksi lapset satunnaistetaan kontrolliryhmään kaksinkertaistamalla ICS (n=77) ja lisäämällä LABA:ta (n=77). Tämä johtaa siihen, että Arg16Arg- tai Arg16Gly-lapsia saa arviolta 51, jotka saavat LABA-lisäyksen. Tällä tavalla teho on riittävän suuri määrittämään molempien hoitovaihtoehtojen tehokkuus kolmessa genotyypissä. Tutkijoiden mielestä on tärkeää määritellä tehokkuus sen kysymyksen ohella, onko genotyypiöistä hyötyä astmaa sairastaville lapsille. Kontrolliryhmästä otetaan DNA-näytteitä retrospektiivistä analyysiä varten.
On turvallista satunnaistaa uudelleen kontrolliryhmään satunnaistetut lapset, koska hoito kaksinkertaisella ICS-annoksella ja LABA:n lisääminen ovat molemmat tavanomaista hoitoa. Cochrane-katsaus vuodelta 2009 on osoittanut, että molemmat hoidot ovat osoittautuneet yhtä tehokkaiksi sekä lapsille että aikuisille Satunnaistaminen kontrollihaarassa on tärkeää, koska olisi turhaa, jos tämän käsivarren lapsia hoidettaisiin vahingossa samalla hoidolla. Satunnaistaminen on välttämätöntä, jotta kokeilu olisi mahdollisimman pieni ja tehokas. Tällä hetkellä lääkäreillä ei ole työkaluja määrittää, mikä hoito on paras jokaiselle lapselle. Tästä syystä tutkijoiden mielestä on oikein satunnaistaa kontrolliryhmä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Groningen, Alankomaat, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Alankomaat, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Alankomaat, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Alankomaat, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Alankomaat, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Alankomaat, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Alankomaat, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Alankomaat, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Alankomaat, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Alankomaat, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Alankomaat, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Alankomaat, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Alankomaat, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Alankomaat, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Alankomaat, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Alankomaat, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Alankomaat, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Alankomaat, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Alankomaat, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Edegem, Belgia, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Zürich, Sveitsi, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Lääkärin astman diagnoosi (aina) perustuen potilaan historiaan, FEV1:n palautuvuuteen ≥ 12 % ja/tai keuhkoputkien yliherkkyyteen
- Tämänhetkiset astmaoireet (perustuen ACT (≥ 12 vuotta) tai C-ACT (< 12 vuotta) pistemäärä ≤ 19
- ICS-käyttö ≥ 3 kuukautta ennen sisällyttämistä (aloitusannos ICS, hoitovaihe 2 lapsuuden astmaohjeen NVK:n mukaan, taulukko 3)
- Riittävä sisäänhengitystekniikka (perustuu validoituun tarkistuslistapisteeseen [21])
- Itse arvioitu hyvä sitoutuminen astman ylläpitohoitoon
- Hollannin kielen ymmärtäminen
- Internet-yhteys kotiin, valmis täyttämään Internet-kyselylomakkeet
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen tupakointi
- Synnynnäinen sydänsairaus
- Muut vakavat keuhkosairaudet kuin astma (kystinen fibroosi, primaarinen väreissä oleva dyskinesia, synnynnäiset keuhkosairaudet, vakavat immuunihäiriöt)
- LABA:n käyttö viimeisen 6 kuukauden aikana
- Omalitsumabin käyttö
- Tehohoitoon pääsy edellisenä vuonna
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: ADRB2-genotyypin ohjattu hoitovarsi
Genotyyppikerrostetussa haarassa lapsia hoidetaan ADRB2-genotyypin perusteella.
Lapsia, jotka ovat homotsygoottisia riskivariantin Arg16 ja heterotsygoottien (Arg16Gly) suhteen, hoidetaan kaksinkertaisilla ICS-annoksilla.
Villityypin alleelin (Gly16Gly) homotsygoottiset lapset saavat LABA:ta.
|
Tämä interventio arvioi, johtaako ADRB2-genotyyppiohjattu hoito parempaan astman hallintaan 3 kuukauden jälkeen verrattuna tavanomaiseen hoitoon lapsilla, jotka eivät ole hallinnassa huolimatta ICS:n noudattamisesta ja riittävästä käytöstä.
|
|
Active Comparator: Ohjausvarsi
Kontrolliryhmässä genotyypitys suoritetaan retrospektiivista analyysiä varten, mutta genotyyppitietoja ei käytetä hoidon ohjaamiseen.
Tämän tutkimusryhmän lapset satunnaistetaan ICS-annoksen kaksinkertaistamisen (n=75) tai LABA-hoidon (n=75) välillä, jotka ovat kaksi yleisintä lisävaihtoehtoa lasten keuhkolääkärien keskuudessa Alankomaissa.
Tutkijat valitsevat satunnaistuksen molempien hoitovaihtoehtojen välillä, koska kansainväliset ohjeet eivät ole yksimielisiä paremmasta hoitovaihtoehdosta.
|
Kontrolliryhmässä lapset satunnaistetaan saamaan kaksinkertaisen annoksen ICS:ää tai ICS+LABA:ta hoidon sijaan genotyypin mukaan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Astman hallinta perustuu (lapsuuden) astmakontrollitestin tuloksiin kokeen kolmen ensimmäisen kuukauden aikana
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Potilaat täyttävät (lapsuuden) astmakontrollitestin lähtötilanteessa 3 kuukauden kuluttua [Pistemäärä: 0-27, 20 tai enemmän tarkoittaa astmaa hallinnassa]
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos astmakontrollissa t = 6 kuukautta (lapsuus-) Astmakontrollitesti
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Potilaat täyttävät (lapsuuden) astmakontrollitestin lähtötilanteessa 6 kuukauden kuluttua [pistemäärä: 0–27, 20 tai enemmän tarkoittaa astmaa hallinnassa]
|
6 kuukautta
|
|
Muutos astmaan liittyvissä koulupoissaoloissa
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Potilaat täyttävät kyselylomakkeen astmaan liittyvistä koulupoissaoloista [Minimipistemäärä 0 päivää, maksimipisteet yli 10 päivää]
|
6 kuukautta
|
|
Hoidon muutos t = 3 kuukaudessa
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Potilailta kysytään, millaista hoitoa he käyttävät lähtötilanteessa kolmen kuukauden kuluttua
|
3 kuukautta
|
|
Aika astman hallintaan (astmakontrollitestin pistemäärä ≥20)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Potilaat täyttävät (lapsuuden) astmakontrollitestin lähtötilanteessa joka kuukausi [Pistemäärä: 0–27, 20 tai enemmän tarkoittaa astmaa hallinnassa]
|
6 kuukautta
|
|
ADRB2-genotyyppiohjatun hoidon kustannustehokkuus mitattuna tuottavuuskustannuskyselyllä
Aikaikkuna: 3 ja 6 kuukautta
|
Potilaat täyttävät tuottavuuskustannuskyselyn 0, 3 ja 6 kuukauden iässä. IPCQ mittaa:
Poissaoloissa pienempi määrä töistä poissa olevia päiviä on parempi tulos; Esiintymisessä pienempi tuntimäärä edustaa parempaa tulosta Presentatiivisuudessa tuottavuuden menetystuntien määrä lasketaan seuraavalla kaavalla käyttämällä kyselylomakkeen tietoja. presenteeism = sairauden aiheuttamien työpäivien lukumäärä * (1-tehokkuuspiste/10)*työtuntia työpäivää kohden. Tämä johtaa tuottavuuden menetyksen rahalliseen arvoon. |
3 ja 6 kuukautta
|
|
Syvällinen integratiivinen -omiikka-analyysi
Aikaikkuna: 0, 3 ja 6 kuukautta
|
ICS-hoitoon reagoimattomuus mitataan analysoimalla ulostenäytteitä (mikrobiomi) ja nenänäytteitä (epigenomi).
Nenäpuikot otetaan 0, 3 ja 6 kuukauden kuluttua ja ulosteet 1 kuukauden kuluttua
|
0, 3 ja 6 kuukautta
|
|
Lasten astman elämänlaatukyselyn (PAQLQ) pistemäärän perusteella arvioitu elämänlaadun muutos
Aikaikkuna: 0, 3 ja 6 kuukautta
|
Mitattu lasten astmaan liittyvällä elämänlaatukyselyllä (PAQLQ). Lapsia pyydetään miettimään, kuinka heillä on mennyt edellisellä viikolla, ja vastaamaan jokaiseen 32 kysymyksestä 7 pisteen asteikolla (7 = ei häiritse ollenkaan - 1 = erittäin vaivautunut). PAQLQ:n kokonaispistemäärä on kaikkien 23 vastauksen keskiarvo, ja yksittäiset verkkotunnuksen pisteet ovat näiden alueiden kohteiden keskiarvoja. Ala-asteikot lasketaan yhteen. |
0, 3 ja 6 kuukautta
|
|
Väsymyspisteiden muutos PedsQL-kyselylomakkeella arvioituna
Aikaikkuna: 0, 3 ja 6 kuukautta
|
PedsQL-kyselylomakkeella mitattuna 23 kohdan yleinen pisteytysasteikko, joka koostuu fysiologista toimintaa, emotionaalista toimintaa, sosiaalista toimintaa ja koulun toimintaa koskevista kysymyksistä moniulotteisilla asteikoilla.
Ala-asteikot lasketaan yhteen.
Tämä modulaarinen instrumentti käyttää 5 pisteen asteikkoa: 0 (ei koskaan) 4 (melkein aina).
Kohteet pisteytetään käänteisesti ja muunnetaan lineaarisesti asteikolla 0-100 seuraavasti: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. 4 ulottuvuutta (fyysinen, emotionaalinen, sosiaalinen ja koulun toiminta) pisteytetään.
|
0, 3 ja 6 kuukautta
|
|
FEV1:n muutos t = 3 kuukautta
Aikaikkuna: 0 ja 3 kuukautta
|
FEV1 mitataan 0 ja 3 kuukauden kohdalla, FEV1:n muutos lasketaan.
|
0 ja 3 kuukautta
|
|
FEV1:n muutos t = 6 kuukautta
Aikaikkuna: 0, 3 ja 6 kuukautta
|
FEV1 mitataan t=0 ja 6 kuukauden kohdalla, FEV1:n muutos lasketaan
|
0, 3 ja 6 kuukautta
|
|
uloshengitetyn typpioksidin osuuden muutos t = 3 kuukautta
Aikaikkuna: 0 ja 3 kuukautta
|
Uloshengitetyn typpioksidimittaukset suoritetaan Niox Verolla t = 0 ja 3 kuukautta
|
0 ja 3 kuukautta
|
|
uloshengitetyn typpioksidin osuuden muutos t = 6 kuukautta
Aikaikkuna: 0,3 ja 6 kuukautta
|
Uloshengitetyn typpioksidin mittaukset suoritetaan käyttämällä Niox Veroa t = 0. 3 ja 6 kuukautta
|
0,3 ja 6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- NL63849.018.17
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .