Uso della farmacogenetica per un ulteriore miglioramento del trattamento nei bambiniN (PUFFIN)
Esiste una grande eterogeneità nella risposta terapeutica ai farmaci per l'asma e un approccio unico per tutti basato sulle linee guida attuali potrebbe non adattarsi a tutti i bambini con asma. Si prevede che i bambini con uno o più alleli varianti (Arg16Arg e Arg16Gly) all'interno del gene del recettore adrenergico beta2 (ADRB2) che codifica per il recettore beta2 abbiano un rischio maggiore di rispondere scarsamente ai beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) rispetto ai il tipo selvatico Gly16Gly.
Obiettivi Studiare se il trattamento guidato dal genotipo ADRB2 porterà a un miglioramento del controllo dell'asma nei bambini con asma non controllato con corticosteroidi per via inalatoria rispetto alle cure abituali.
Progettazione Uno studio multicentrico, in doppio cieco, di medicina di precisione, randomizzato sarà condotto all'interno di 20 ospedali olandesi. 310 bambini asmatici (6-17 anni di età) non ben controllati con una bassa dose di corticosteroidi inalatori (ICS) saranno inclusi e randomizzati in un braccio genotipo-guidato e uno non-genotipo-guidato (controllo). Nel braccio genotipo guidato i bambini con Arg16Arg e Arg16Gly saranno trattati con doppi dosaggi di ICS e con il Gly16Gly wildtype con aggiunta di LABA. Nel braccio di controllo i bambini saranno randomizzati su entrambe le opzioni di trattamento. Le misurazioni della funzionalità polmonare, i questionari incentrati sul controllo dell'asma (ACT/c-ACT) e la qualità della vita, saranno ottenuti in tre visite entro 6 mesi. L'esito primario sarà il miglioramento del controllo dell'asma basato sull'analisi ripetuta della misurazione dei punteggi c-ACT o ACT nei primi tre mesi dello studio. Saranno eseguiti ulteriori studi sull'efficacia in termini di costi.
Conclusione Attualmente, la farmacogenetica non è utilizzata nell'asma pediatrico. Questo studio può aprire la strada all'implementazione di risultati promettenti per il trattamento guidato dal genotipo nell'asma pediatrico nella pratica clinica.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Disegno dello studio: studio controllato randomizzato nazionale, multicentrico, in doppio cieco
Durata: 6 mesi, con 3 visite in ospedale (a t=0, t=3 mesi e t=6 mesi)
Ambiente: I pazienti vengono reclutati presso cliniche ambulatoriali per l'asma negli ospedali di cura secondaria e terziaria nei Paesi Bassi.
Descrizione: Trecentodieci bambini (dai 6 ai 17 anni di età) con diagnosi medica di asma e sintomi di asma non controllati nonostante l'uso aderente e adeguato di ICS per almeno tre mesi (trattamento dell'asma di fase 2) saranno reclutati dall'assistenza secondaria e terziaria centri nei Paesi Bassi. Tutti i partecipanti sono idonei per il trattamento dell'asma step-up (dal passaggio 2 al passaggio 3) come valutato dal pediatra curante/pneumologo pediatrico. I partecipanti saranno randomizzati a un braccio di trattamento guidato dal genotipo (n=155) o a un braccio di cura abituale, non guidato dal genotipo (n=155) e seguiti per 6 mesi.
Genotipizzazione prima dell'inizio del trattamento Durante la visita di base in ospedale, verranno raccolti dati clinici e campioni biologici (incluso un campione di DNA). Durante questa visita, il campione di DNA sarà inviato al dipartimento di Chimica Clinica dell'Erasmus MC (Responsabile: Prof. R. van Schaik) per eseguire la genotipizzazione del gene ADRB2 entro una settimana. Il medico curante adatterà il regime di trattamento del partecipante in base al consiglio di trattamento del coordinatore dello studio (Tabella 1). Per i bambini nel braccio del genotipo, questo sarà basato sul genotipo. Il medico curante non saprà (sarà accecato) se il consiglio di trattamento era basato sul genotipo (braccio di intervento) o basato sulla randomizzazione (braccio di controllo). Il partecipante sarà seguito per 6 mesi. Se il partecipante è ancora non controllato a t = 3 mesi, il trattamento verrà adattato. Tutti i bambini saranno genotipizzati, al fine di valutare retrospettivamente l'influenza del genotipo sull'esito del trattamento nel braccio abituale. I bambini dovrebbero usare lo stesso dispositivo di inalazione durante lo studio per evitare confusione su come dovrebbero inalare i loro farmaci.
Inoltre, per verificare l'ipotesi è necessario includere un numero sufficiente di bambini nel gruppo di controllo con Arg16Arg o Arg16Gly da trattare con LABA. La quantità di bambini trattati con LABA e ICS dovrebbe essere uguale nel gruppo di controllo. Pertanto i bambini vengono randomizzati nel gruppo di controllo raddoppiando ICS (n=77) e aggiungendo LABA (n=77). Ciò porterà a un numero stimato di bambini con Arg16Arg o Arg16Gly di 51 che riceveranno l'aggiunta LABA. In questo modo la potenza è sufficientemente elevata da determinare l'efficacia di entrambe le opzioni di trattamento nei tre genotipi. I ricercatori ritengono importante definire l'efficacia accanto alla domanda se la genotipizzazione avvantaggia i bambini con asma. Nel gruppo di controllo si otterranno campioni di DNA per l'analisi retrospettiva.
È sicuro randomizzare nuovamente i bambini che sono stati randomizzati all'interno del braccio di controllo, perché il trattamento con una doppia dose di ICS e l'aggiunta di un LABA sono entrambi standard di cura. Una revisione Cochrane del 2009 ha dimostrato che entrambi i trattamenti si sono dimostrati ugualmente efficaci sia nei bambini che negli adulti. La randomizzazione nel braccio di controllo è importante perché sarebbe inutile se i bambini in questo braccio venissero trattati per caso con la stessa terapia. La randomizzazione è necessaria per rendere il trial il più piccolo ed efficace possibile. In questo momento i medici non hanno gli strumenti per determinare quale terapia sia la migliore per ogni bambino. Questo è il motivo per cui i ricercatori ritengono corretto randomizzare nel braccio di controllo.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Edegem, Belgio, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
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Groningen, Olanda, 9700RB
- University Medical Center Groningen
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Groningen, Olanda, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
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Hilversum, Olanda, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
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Drenthe
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Drachten, Drenthe, Olanda, 9202NN
- Nij Smellinghe
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Friesland
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Leeuwarden, Friesland, Olanda, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
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Gelderland
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Arnhem, Gelderland, Olanda, 6815 AD
- Rijnstate
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Nijmegen, Gelderland, Olanda, 6525GA
- Radboudumc
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Nijmegen, Gelderland, Olanda, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
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Noord-Brabant
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Breda, Noord-Brabant, Olanda, 4818CK
- Amphia ziekenhuis
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Eindhoven, Noord-Brabant, Olanda, 5623 EJ
- Catharina ziekenhuis
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Olanda, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
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Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Olanda, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
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Hoofddorp, Noord-Holland, Olanda, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
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Twente
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Enschede, Twente, Olanda, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
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Zuid-Holland
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Delft, Zuid-Holland, Olanda, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
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Den Haag, Zuid-Holland, Olanda, 2545 AA
- Haga ziekenhuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Olanda, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Olanda, 3015CN
- Erasmus Medical Center
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Rotterdam, Zuid-Holland, Olanda, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
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Zürich, Svizzera, CH-8032
- Kinderspital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi del medico di asma (sempre) basata sull'anamnesi del paziente, reversibilità FEV1 ≥ 12% e/o iperreattività bronchiale
- Sintomi attuali di asma (basati su punteggio ACT (≥12 anni) o C-ACT (<12 anni) ≤ 19
- Uso di ICS ≥ 3 mesi prima dell'inclusione (dosaggio iniziale di ICS, fase 2 del trattamento secondo le linee guida per l'asma infantile NVK, Tabella 3)
- Tecnica di inalazione adeguata (basata sul punteggio della lista di controllo convalidata [21])
- Buona aderenza autovalutata al trattamento di mantenimento dell'asma
- Comprensione della lingua olandese
- Accesso a Internet a casa, disposto a compilare questionari su Internet
Criteri di esclusione:
- Fumo attivo
- Cardiopatia congenita
- Malattie polmonari gravi diverse dall'asma (fibrosi cistica, discinesia ciliare primitiva, malattie polmonari congenite, gravi malattie immunitarie)
- Uso di LABA negli ultimi 6 mesi
- Uso di omalizumab
- Ricovero in terapia intensiva nell'anno precedente
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Braccio di trattamento guidato dal genotipo ADRB2
Nel braccio con stratificazione del genotipo, i bambini saranno trattati in base al loro genotipo ADRB2.
I bambini omozigoti per la variante di rischio Arg16 ed eterozigoti (Arg16Gly) saranno trattati con dosi raddoppiate dei loro ICS.
I bambini omozigoti per l'allele wild type (Gly16Gly) riceveranno LABA.
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Questo intervento valuta se il trattamento guidato dal genotipo ADRB2 porta a un migliore controllo dell'asma dopo 3 mesi rispetto alle cure abituali nei bambini che non sono controllati nonostante l'uso aderente e adeguato di ICS.
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Comparatore attivo: Braccio di controllo
Nel braccio di controllo, la genotipizzazione verrà eseguita per l'analisi retrospettiva, ma le informazioni sul genotipo non verranno utilizzate per guidare il trattamento.
I bambini in questo braccio di studio procederanno alla randomizzazione tra il raddoppio del dosaggio di ICS (n=75) o il trattamento con LABA (n=75), le due opzioni aggiuntive più comunemente preferite tra i pneumologi pediatrici nei Paesi Bassi.
Gli investigatori scelgono di randomizzare tra entrambe le opzioni di trattamento, poiché le linee guida internazionali non concordano sull'opzione di trattamento preferita.
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Nel braccio di controllo, i bambini saranno randomizzati con una doppia dose di ICS o ICS+LABA invece del trattamento in base al loro genotipo.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Controllo dell'asma basato sui punteggi del test di controllo dell'asma (infantile) nei primi 3 mesi della sperimentazione
Lasso di tempo: 3 mesi
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I pazienti compileranno il test di controllo dell'asma (infantile) al basale, dopo 3 mesi [Range score: 0 - 27, 20 o più significa asma sotto controllo]
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3 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione del controllo dell'asma a t=6 mesi (infanzia-)Asthma Control Test
Lasso di tempo: 6 mesi
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I pazienti compileranno il test di controllo dell'asma (infantile) al basale dopo 6 mesi [Range score: 0 - 27, 20 o più significa asma sotto controllo]
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6 mesi
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Variazione delle assenze scolastiche correlate all'asma
Lasso di tempo: 6 mesi
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I pazienti compileranno un questionario sulle assenze scolastiche correlate all'asma [Punteggio minimo 0 giorni, punteggio massimo superiore a 10 giorni]
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6 mesi
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Variazione della terapia in t = 3 mesi
Lasso di tempo: 3 mesi
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Ai pazienti verrà chiesto quale tipo di trattamento usano alla visita basale, dopo tre mesi
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3 mesi
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Tempo per raggiungere il controllo dell'asma (punteggio del test di controllo dell'asma ≥20)
Lasso di tempo: 6 mesi
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I pazienti compileranno il test di controllo dell'asma (infantile) al basale, ogni mese [Range score: 0 - 27, 20 o più significa asma sotto controllo]
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6 mesi
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Rapporto costo-efficacia del trattamento guidato dal genotipo ADRB2 misurato dal questionario sui costi di produttività
Lasso di tempo: 3 e 6 mesi
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I pazienti compileranno il questionario sul costo della produttività a 0, 3 e 6 mesi. L'IPCQ misura:
Nell'assenteismo, un minor numero di giorni di assenza dal lavoro rappresenta un risultato migliore; Nel presenzialismo, un numero inferiore di ore rappresenta un risultato migliore Per il presenzialismo, il numero di ore di perdita di produttività è calcolato con la seguente formula utilizzando i dati del questionario. presenzialismo = numero di giornate lavorative colpite da malattia * (1-punteggioefficienza/10)*ore lavorative per giornata lavorativa. Ciò si traduce in un valore monetario per la perdita di produttività. |
3 e 6 mesi
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Approfondita analisi integrativa -omica
Lasso di tempo: 0, 3 e 6 mesi
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La mancata risposta al trattamento con ICS sarà misurata analizzando campioni di feci (microbioma) e tamponi nasali (epigenoma).
I tamponi nasali verranno raccolti dopo 0, 3 e 6 mesi e le feci dopo 1 mese
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0, 3 e 6 mesi
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Variazione della qualità della vita valutata dal punteggio PAQLQ (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire).
Lasso di tempo: 0, 3 e 6 mesi
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Misurato dal questionario sulla qualità della vita correlata all'asma pediatrico (PAQLQ). Ai bambini viene chiesto di pensare a come sono stati durante la settimana precedente e di rispondere a ciascuna delle 32 domande su una scala a 7 punti (7 = per niente disturbato - 1 = estremamente infastidito). Il punteggio PAQLQ complessivo è la media di tutte le 23 risposte e i punteggi dei singoli domini sono le medie degli elementi in quei domini. Le sottoscale vengono sommate. |
0, 3 e 6 mesi
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Variazione dei punteggi di affaticamento valutati dal questionario PedsQL
Lasso di tempo: 0, 3 e 6 mesi
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Misurato dal questionario PedsQL, una scala di punteggio generica di 23 elementi composta da domande sul funzionamento fisiologico, sul funzionamento emotivo, sul funzionamento sociale e sul funzionamento scolastico con scale multidimensionali.
Le sottoscale vengono sommate.
Questo strumento modulare utilizza una scala a 5 punti: da 0 (mai) a 4 (quasi sempre).
Gli elementi sono invertiti e trasformati linearmente in una scala 0-100 come segue: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. Vengono valutate 4 dimensioni (funzionamento fisico, emotivo, sociale e scolastico).
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0, 3 e 6 mesi
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variazione del FEV1 a t = 3 mesi
Lasso di tempo: 0 e 3 mesi
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Il FEV1 sarà misurato a 0 e 3 mesi, verrà calcolata la variazione del FEV1.
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0 e 3 mesi
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variazione del FEV1 a t = 6 mesi
Lasso di tempo: 0, 3 e 6 mesi
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Il FEV1 sarà misurato a t=0 e 6 mesi, verrà calcolata la variazione del FEV1
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0, 3 e 6 mesi
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variazione della frazione di ossido nitrico espirato a t=3 mesi
Lasso di tempo: 0 e 3 mesi
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Le misurazioni dell'ossido nitrico esalato saranno eseguite utilizzando il Niox Vero a t=0 e 3 mesi
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0 e 3 mesi
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variazione della frazione di ossido nitrico espirato a t=6 mesi
Lasso di tempo: 0,3 e 6 mesi
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Le misure dell'ossido nitrico esalato saranno eseguite utilizzando il Niox Vero a t=0. 3 e 6 mesi
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0,3 e 6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- NL63849.018.17
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