Uso de farmacogenética para mejorar aún más el tratamiento en niños (PUFFIN)
Hay una gran heterogeneidad en la respuesta al tratamiento con medicamentos para el asma y un enfoque único para todos basado en las guías actuales podría no ser adecuado para todos los niños con asma. Se espera que los niños con uno o más alelos variantes (Arg16Arg y Arg16Gly) dentro del gen del receptor beta2 adrenérgico (ADRB2) que codifica el receptor beta2 tengan un mayor riesgo de responder de manera deficiente a los agonistas beta2 de acción prolongada (LABA) en comparación con el tipo salvaje Gly16Gly.
Objetivos Estudiar si el tratamiento guiado por el genotipo ADRB2 conducirá a una mejora en el control del asma en niños con asma no controlada con corticosteroides inhalados en comparación con la atención habitual.
Diseño Se llevará a cabo un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de medicina de precisión en 20 hospitales holandeses. Se incluirán 310 niños asmáticos (de 6 a 17 años de edad) que no estén bien controlados con una dosis baja de corticosteroides inhalados (ICS) y se aleatorizarán en un brazo guiado por genotipo y otro no guiado (control). En el brazo guiado por genotipo, los niños con Arg16Arg y Arg16Gly serán tratados con dosis dobles de ICS y con Gly16Gly de tipo salvaje con LABA adicional. En el brazo de control, los niños serán asignados aleatoriamente a ambas opciones de tratamiento. Las mediciones de la función pulmonar, los cuestionarios centrados en el control del asma (ACT/c-ACT) y la calidad de vida, se obtendrán en tres visitas dentro de los 6 meses. El resultado primario será la mejora en el control del asma basado en el análisis de mediciones repetidas de las puntuaciones c-ACT o ACT en los primeros tres meses del ensayo. Se realizarán estudios adicionales de rentabilidad.
Conclusión Actualmente, la farmacogenética no se utiliza en asma pediátrica. Este ensayo puede allanar el camino para implementar resultados prometedores para el tratamiento guiado por genotipo en el asma pediátrica en la práctica clínica.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, nacional
Duración: 6 meses, con 3 visitas en los hospitales (en t=0, t=3 meses y t=6 meses)
Ámbito: Los pacientes son reclutados en clínicas ambulatorias de asma en hospitales de atención secundaria y terciaria en los Países Bajos.
Descripción: Trescientos diez niños (de 6 a 17 años de edad) con diagnóstico médico de asma y síntomas de asma no controlados a pesar del uso adherente y adecuado de ICS durante al menos tres meses (tratamiento de asma de paso 2) serán reclutados por atención secundaria y terciaria centros en los Países Bajos. Todos los participantes son elegibles para el tratamiento escalonado del asma (del paso 2 al paso 3) según lo evalúe el pediatra/neumonólogo tratante. Los participantes serán aleatorizados a un brazo de tratamiento guiado por genotipo (n = 155) o a un brazo de atención habitual, no guiado por genotipo (n = 155) y seguidos durante 6 meses.
Genotipado antes de iniciar el tratamiento Durante la visita inicial en el hospital, se recogerán datos clínicos y muestras biológicas (incluida una muestra de ADN). Tras esta visita, la muestra de ADN se enviará al departamento de Química Clínica del Erasmus MC (Jefe: Prof. R. van Schaik) para realizar el genotipado del gen ADRB2 en el plazo de una semana. El médico tratante adaptará el régimen de tratamiento del participante en función de los consejos de tratamiento del coordinador del estudio (Tabla 1). Para los niños en el brazo de genotipo, esto se basará en el genotipo. El médico tratante no sabrá (estar cegado) si el consejo de tratamiento se basó en el genotipo (brazo de intervención) o en la aleatorización (brazo de control). El participante será seguido durante 6 meses. Si el participante aún no está controlado en t = 3 meses, se adaptará el tratamiento. Todos los niños serán genotipados para evaluar retrospectivamente la influencia del genotipo en el resultado del tratamiento en el grupo de brazo habitual. Los niños deben usar el mismo dispositivo de inhalación durante el estudio para evitar confusiones sobre cómo deben inhalar su medicamento.
Además, para probar la hipótesis es necesario incluir suficientes niños en el grupo control con Arg16Arg o Arg16Gly para ser tratados con LABA. La cantidad de niños tratados con LABA y ICS debe ser igual en el grupo de control. Por lo tanto, los niños se aleatorizan en el grupo de control sobre la duplicación de ICS (n=77) y la adición de LABA (n=77). Esto conducirá a un número estimado de niños con Arg16Arg o Arg16Gly de 51 que recibirán LABA adicional. De esta forma la potencia es lo suficientemente alta para determinar la efectividad de ambas opciones de tratamiento en los tres genotipos. Los investigadores consideran importante definir la efectividad junto a la pregunta de si el genotipado beneficia a los niños con asma. En el grupo de control se obtendrán muestras de ADN para análisis retrospectivo.
Es seguro volver a aleatorizar a los niños que se aleatorizaron dentro del brazo de control, porque el tratamiento con una dosis doble de ICS y la adición de un LABA son el estándar de atención. Una revisión Cochrane de 2009 ha demostrado que ambos tratamientos han demostrado ser igualmente efectivos tanto en niños como en adultos. La aleatorización en el brazo de control es importante porque sería inútil si los niños en este brazo fueran tratados con la misma terapia por accidente. La asignación al azar es necesaria para que el ensayo sea lo más pequeño y eficaz posible. En este momento, los médicos no tienen las herramientas para determinar qué terapia es la mejor para cada niño. Esta es la razón por la que los investigadores creen que es correcto aleatorizar en el brazo de control.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Edegem, Bélgica, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Países Bajos, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Países Bajos, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Países Bajos, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Países Bajos, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Países Bajos, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Países Bajos, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Países Bajos, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Países Bajos, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Países Bajos, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Países Bajos, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Países Bajos, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Países Bajos, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Países Bajos, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Países Bajos, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Países Bajos, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Países Bajos, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Países Bajos, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Países Bajos, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Países Bajos, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Suiza, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico médico de asma (alguna vez) basado en el historial del paciente, reversibilidad del FEV1 ≥ 12 % y/o hiperreactividad bronquial
- Síntomas de asma actuales (basados en la puntuación ACT (≥12 años) o C-ACT (<12 años) ≤ 19
- Uso de ICS ≥ 3 meses antes de la inclusión (dosificación inicial de ICS, paso 2 del tratamiento según la guía NVK sobre el asma infantil, Tabla 3)
- Técnica de inhalación adecuada (basada en la puntuación de la lista de verificación validada [21])
- Buena adherencia autoevaluada al tratamiento de mantenimiento del asma
- Comprensión del idioma holandés
- Acceso a Internet en un hogar, dispuesto a completar cuestionarios de Internet.
Criterio de exclusión:
- Tabaquismo activo
- Cardiopatía congénita
- Enfermedad pulmonar grave distinta del asma (fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, trastornos pulmonares congénitos, trastornos inmunitarios graves)
- Uso de LABA en los últimos 6 meses
- Uso de omalizumab
- Ingreso en UCI en el año anterior
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador activo: Brazo de tratamiento guiado por genotipo ADRB2
En el brazo estratificado por genotipo, los niños serán tratados según su genotipo ADRB2.
Los niños homocigotos para la variante de riesgo Arg16 y heterocigotos (Arg16Gly) serán tratados con dosis dobles de sus ICS.
Los niños homocigotos para el alelo de tipo salvaje (Gly16Gly) recibirán LABA.
|
Esta intervención evalúa si el tratamiento guiado por el genotipo ADRB2 conduce a un mejor control del asma después de 3 meses en comparación con la atención habitual en niños que no están controlados a pesar del uso adecuado y adherente de ICS.
|
|
Comparador activo: Brazo de control
En el brazo de control, se realizará el genotipado para el análisis retrospectivo, pero la información del genotipo no se utilizará para guiar el tratamiento.
Los niños en este brazo de estudio procederán a la aleatorización entre la duplicación de la dosis de ICS (n=75) o el tratamiento con LABA (n=75), las dos opciones complementarias preferidas con mayor frecuencia entre los neumólogos pediátricos en los Países Bajos.
Los investigadores optan por aleatorizar entre ambas opciones de tratamiento, ya que las guías internacionales no se ponen de acuerdo sobre la opción de tratamiento preferida.
|
En el brazo de control, los niños serán aleatorizados sobre dosis doble de ICS o ICS+LABA en lugar de un tratamiento según su genotipo.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Control del asma basado en los puntajes de la prueba de control del asma (infantil) en los primeros 3 meses del ensayo
Periodo de tiempo: 3 meses
|
Los pacientes completarán la Prueba de control del asma (infantil) al inicio, después de 3 meses [Puntuación de rango: 0 - 27, 20 o más significa asma bajo control]
|
3 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en el control del asma en t = 6 meses (infancia-) Prueba de control del asma
Periodo de tiempo: 6 meses
|
Los pacientes completarán la Prueba de control del asma (infantil) al inicio después de 6 meses [Puntuación de rango: 0 - 27, 20 o más significa asma bajo control]
|
6 meses
|
|
Cambio en las ausencias escolares relacionadas con el asma
Periodo de tiempo: 6 meses
|
Los pacientes completarán un cuestionario sobre ausencias escolares relacionadas con el asma [puntuación mínima 0 días, puntuación máxima más de 10 días]
|
6 meses
|
|
Cambio en la terapia en t = 3 meses
Periodo de tiempo: 3 meses
|
Se preguntará a los pacientes qué tipo de tratamiento usan en la visita inicial, después de tres meses.
|
3 meses
|
|
Tiempo para alcanzar el control del asma (puntuación de la prueba de control del asma ≥20)
Periodo de tiempo: 6 meses
|
Los pacientes completarán la Prueba de control del asma (infantil) al inicio, todos los meses [Puntuación de rango: 0 - 27, 20 o más significa asma bajo control]
|
6 meses
|
|
Costo-efectividad del tratamiento guiado por el genotipo ADRB2 medido por el Cuestionario de costos de productividad
Periodo de tiempo: 3 y 6 meses
|
Los pacientes completarán el Cuestionario de Costo de Productividad a los 0, 3 y 6 meses. El IPCQ mide:
En el ausentismo, un menor número de días perdidos representa un mejor resultado; En el presentismo, un menor número de horas representa un mejor resultado Para el presentismo, el número de horas de pérdida de productividad se calcula mediante la siguiente fórmula utilizando los datos del cuestionario. presentismo = número de días de trabajo afectados por enfermedad * (1-puntaje de eficiencia/10)*horas de trabajo por día de trabajo. Esto da como resultado un valor monetario por la pérdida de productividad. |
3 y 6 meses
|
|
Análisis ómico integrador en profundidad
Periodo de tiempo: 0, 3 y 6 meses
|
La falta de respuesta al tratamiento con ICS se medirá mediante el análisis de muestras de heces (microbioma) y frotis nasales (epigenoma).
Los hisopos nasales se recogerán después de 0, 3 y 6 meses y las heces después de 1 mes.
|
0, 3 y 6 meses
|
|
Cambio en la calidad de vida evaluado por la puntuación del Cuestionario de calidad de vida del asma pediátrica (PAQLQ)
Periodo de tiempo: 0, 3 y 6 meses
|
Medido por el Cuestionario de calidad de vida relacionada con el asma pediátrica (PAQLQ). Se les pide a los niños que piensen en cómo han estado durante la semana anterior y que respondan a cada una de las 32 preguntas en una escala de 7 puntos (7 = no me molestó en absoluto - 1 = extremadamente molesto). La puntuación general del PAQLQ es la media de las 23 respuestas y las puntuaciones de los dominios individuales son las medias de los elementos de esos dominios. Las subescalas se suman. |
0, 3 y 6 meses
|
|
Cambio en las puntuaciones de fatiga evaluadas por el cuestionario PedsQL
Periodo de tiempo: 0, 3 y 6 meses
|
Medido por el cuestionario PedsQL, una escala de puntuación genérica de 23 ítems que consta de preguntas sobre funcionamiento fisiológico, funcionamiento emocional, funcionamiento social y funcionamiento escolar con escalas multidimensionales.
Las subescalas se suman.
Este instrumento modular utiliza una escala de 5 puntos: de 0 (nunca) a 4 (casi siempre).
Los ítems se califican al revés y se transforman linealmente a una escala de 0 a 100 de la siguiente manera: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. Se califican 4 dimensiones (funcionamiento físico, emocional, social y escolar).
|
0, 3 y 6 meses
|
|
cambio en FEV1 en t = 3 meses
Periodo de tiempo: 0 y 3 meses
|
FEV1 se medirá a los 0 y 3 meses, se calculará el cambio en FEV1.
|
0 y 3 meses
|
|
cambio en FEV1 en t = 6 meses
Periodo de tiempo: 0, 3 y 6 meses
|
FEV1 se medirá en t=0 y 6 meses, se calculará el cambio en FEV1
|
0, 3 y 6 meses
|
|
cambio en la fracción de óxido nítrico exhalado en t=3 meses
Periodo de tiempo: 0 y 3 meses
|
Las medidas de óxido nítrico exhalado se realizarán con el Niox Vero en t=0 y 3 meses
|
0 y 3 meses
|
|
cambio en la fracción de óxido nítrico exhalado en t=6 meses
Periodo de tiempo: 0,3 y 6 meses
|
Las medidas de óxido nítrico exhalado se realizarán con el Niox Vero en t=0. 3 y 6 meses
|
0,3 y 6 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- NL63849.018.17
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .