Farmakogenetikk bruk for ytterligere behandlingsforbedring hos barn (PUFFIN)
Det er stor heterogenitet i behandlingsrespons på astmamedisiner, og en ensartet tilnærming basert på gjeldende retningslinjer passer kanskje ikke alle barn med astma. Det forventes at barn med en eller flere variantalleler (Arg16Arg og Arg16Gly) innenfor beta2-adrenerge reseptoren (ADRB2)-genet som koder for beta2-reseptoren har en høyere risiko for å reagere dårlig på langtidsvirkende beta2-agonister (LABA) sammenlignet med villtypen Gly16Gly.
Mål Å studere om ADRB2 genotypeveiledet behandling vil føre til forbedring av astmakontroll hos barn med ukontrollert astma på inhalerte kortikosteroider sammenlignet med vanlig behandling.
Design En multisenter, dobbeltblind, presisjonsmedisin, randomisert studie vil bli utført innenfor 20 nederlandske sykehus. 310 astmatiske barn (6-17 år) som ikke er godt kontrollert på en lav dose inhalerte kortikosteroider (ICS) vil bli inkludert og randomisert over en genotypeveiledet og en ikke-genotypeveiledet (kontroll) arm. I den genotype-veiledede armen vil barn med Arg16Arg og Arg16Gly bli behandlet med doble doser av ICS og med Gly16Gly villtype med add on LABA. I kontrollarmen vil barn bli randomisert over begge behandlingsalternativene. Lungefunksjonsmålinger, spørreskjemaer med fokus på astmakontroll (ACT/c-ACT) og livskvalitet, vil bli innhentet ved tre besøk innen 6 måneder. Det primære resultatet vil være forbedring i astmakontroll basert på gjentatte målinger av c-ACT- eller ACT-skåre i de første tre månedene av forsøket. Ytterligere kostnadseffektivitetsstudier vil bli utført.
Konklusjon Foreløpig brukes ikke farmakogenetikk ved pediatrisk astma. Denne studien kan bane vei for å implementere lovende resultater for genotypeveiledet behandling ved pediatrisk astma i klinisk praksis.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studiedesign: nasjonal, multisenter, dobbeltblind randomisert kontrollert studie
Varighet: 6 måneder, med 3 besøk på sykehusene (ved t=0, t=3 måneder og t=6 måneder)
Innstilling: Pasienter rekrutteres ved polikliniske astmaklinikker på sekundær- og tertiærsykehus i Nederland.
Beskrivelse: Tre hundre og ti barn (6 til 17 år) med en leges diagnose astma og ukontrollerte astmasymptomer til tross for overholdelse og tilstrekkelig bruk av ICS i minst tre måneder (trinn 2 astmabehandling) vil bli rekruttert av sekundær og tertiær omsorg sentre i Nederland. Alle deltakere er kvalifisert for trinnvis astmabehandling (fra trinn 2 til trinn 3) vurdert av behandlende barnelege/barnelungelege. Deltakerne vil bli randomisert til en genotypeveiledet behandlingsarm (n=155) eller til en vanlig pleie, ikke-genotypeveiledet arm (n=155) og fulgt i 6 måneder.
Genotyping før behandlingsstart Under baseline-besøket på sykehuset vil kliniske data og biologiske prøver (inkludert en DNA-prøve) bli samlet inn. Ved dette besøket vil DNA-prøven sendes til avdelingen for klinisk kjemi ved Erasmus MC (leder: Prof. R. van Schaik) for å utføre genotyping av ADRB2-genet innen en uke. Behandlende lege vil tilpasse behandlingsregimet til deltakeren basert på behandlingsråd fra studiekoordinator (tabell 1). For barna i genotype-armen vil dette være basert på genotypen. Den behandlende legen vil ikke vite (bli blindet) om behandlingsrådene var basert på genotypen (intervensjonsarmen) eller basert på randomisering (kontrollarmen). Deltakeren vil bli fulgt i 6 måneder. Dersom deltakeren fortsatt er ukontrollert ved t=3 måneder, vil behandlingen bli tilpasset. Alle barn vil bli genotypet, for å vurdere genotypens påvirkning på behandlingsresultatet i den vanlige armgruppen retrospektivt. Barna bør bruke samme inhalasjonsutstyr under studien for å unngå forvirring om hvordan de bør inhalere medisinene sine.
Videre, for å teste hypotesen er det nødvendig å inkludere nok barn i kontrollgruppen med Arg16Arg eller Arg16Gly til å bli behandlet med LABA. Mengden barn som behandles med LABA og ICS bør være lik i kontrollgruppen. Derfor blir barn randomisert i kontrollgruppen over dobling av ICS (n=77) og tilsetning av LABA (n=77). Dette vil føre til et estimert antall barn med Arg16Arg eller Arg16Gly på 51 som vil få LABA tillegg. På denne måten er kraften høy nok til å bestemme effektiviteten til begge behandlingsalternativene i de tre genotypene. Etterforskerne finner det viktig å definere effektivitet ved siden av spørsmålet om genotyping er til fordel for barn med astma. I kontrollgruppen vil det bli tatt DNA-prøver for retrospektiv analyse.
Det er trygt å randomisere barna igjen som er randomisert i kontrollarmen, fordi behandling med dobbel dose ICS og tilsetning av LABA begge er standardbehandling. En Cochrane-gjennomgang fra 2009 har vist at begge behandlingene har vist seg å være like effektive hos både barn og voksne Randomisering i kontrollarmen er viktig fordi det ville være nytteløst om barna i denne armen ville blitt behandlet med samme terapi ved et uhell. Randomisering er nødvendig for å gjøre forsøket så lite og effektivt som mulig. For øyeblikket har ikke leger verktøyene til å finne ut hvilken terapi som er best for hvert barn. Det er derfor etterforskerne mener det er riktig å randomisere i kontrollarmen.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Edegem, Belgia, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Nederland, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Nederland, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Nederland, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Nederland, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Nederland, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Nederland, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Nederland, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Nederland, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Nederland, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Nederland, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Nederland, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Nederland, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Nederland, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Nederland, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Sveits, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Legens diagnose av astma (noen gang) basert på pasienthistorie, FEV1-reversibilitet ≥ 12 % og/eller bronkial hyperresponsivitet
- Gjeldende astmasymptomer (basert på ACT (≥12 år) eller C-ACT (<12 år) score ≤ 19
- ICS-bruk ≥ 3 måneder før inkludering (startdose ICS, behandlingstrinn 2 i henhold til retningslinje for barneastma NVK, Tabell 3)
- Adekvat inhalasjonsteknikk (basert på validert sjekklistepoengsum [21])
- Egenvurdert god etterlevelse av vedlikeholds astmabehandling
- Forståelse av nederlandsk språk
- Internett-tilgang et hjem, villig til å fylle ut internett spørreskjemaer
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv røyking
- Medfødt hjertesykdom
- Andre alvorlige lungesykdommer enn astma (cystisk fibrose, primær ciliær dyskinesi, medfødte lungesykdommer, alvorlige immunforstyrrelser)
- LABA-bruk de siste 6 månedene
- Omalizumab bruk
- ICU-innleggelse året før
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: ADRB2-genotypeveiledet behandlingsarm
I den genotype-stratifiserte armen vil barn bli behandlet basert på deres ADRB2-genotype.
Barn som er homozygote for risikovarianten Arg16 og heterozygoter (Arg16Gly) vil bli behandlet med doble doser av ICS.
Barn som er homozygote for villtypeallelen (Gly16Gly) vil motta LABA.
|
Denne intervensjonen vurderer om ADRB2 genotypeveiledet behandling fører til bedre astmakontroll etter 3 måneder sammenlignet med vanlig omsorg hos barn som er ukontrollerte til tross for overholdelse og adekvat bruk av ICS.
|
|
Aktiv komparator: Kontrollarm
I kontrollarmen vil genotyping bli utført for retrospektiv analyse, men genotypeinformasjonen vil ikke bli brukt til å veilede behandlingen.
Barn i denne studiegruppen vil fortsette randomisering mellom dobling av ICS-dosering (n=75) eller LABA-behandling (n=75), de to mest foretrukne tilleggsalternativene blant pediatriske lungeleger i Nederland.
Etterforskerne velger å randomisere mellom begge behandlingsalternativene, siden internasjonale retningslinjer ikke er enige om det foretrukne behandlingsalternativet.
|
I kontrollarmen vil barn bli randomisert over dobbel dose ICS eller ICS+LABA i stedet for behandling i henhold til deres genotype.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Astmakontroll basert på (barndoms-) astmakontrolltestresultater i de første 3 månedene av forsøket
Tidsramme: 3 måneder
|
Pasienter vil fylle ut (barndoms-) astmakontrolltest ved baseline, etter 3 måneder [Skåre: 0 - 27, 20 eller mer betyr astma under kontroll]
|
3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i astmakontroll ved t=6 måneder (barndoms-)Astmakontrolltest
Tidsramme: 6 måneder
|
Pasienter vil fylle ut (barndoms-) astmakontrolltest ved baseline etter 6 måneder [Skåre: 0 - 27, 20 eller mer betyr astma under kontroll]
|
6 måneder
|
|
Endring i astma-relatert skolefravær
Tidsramme: 6 måneder
|
Pasientene vil fylle ut et spørreskjema om astma-relatert skolefravær [Minimumscore 0 dager, maksimal score mer enn 10 dager]
|
6 måneder
|
|
Endring i terapi om t = 3 måneder
Tidsramme: 3 måneder
|
Pasientene vil bli spurt om hva slags behandling de bruker ved baseline-besøket, etter tre måneder
|
3 måneder
|
|
Tid for å nå astmakontroll (astmakontrolltestscore ≥20)
Tidsramme: 6 måneder
|
Pasienter vil fylle ut (barndoms-) astmakontrolltest ved baseline, hver måned [Skåre: 0 - 27, 20 eller mer betyr astma under kontroll]
|
6 måneder
|
|
Kostnadseffektivitet av ADRB2 genotypeveiledet behandling målt ved produktivitetskostnadsspørreskjemaet
Tidsramme: 3 og 6 måneder
|
Pasienter vil fylle ut produktivitetskostnadsspørreskjemaet etter 0, 3 og 6 måneder. IPCQ måler:
Ved fravær representerer et lavere antall uteblitt fra jobben et bedre resultat; I presenteeisme representerer et lavere antall timer et bedre utfall For presenteeism beregnes antall timer produktivitetstap ved hjelp av følgende formel ved bruk av data fra spørreskjemaet. presenteeism = antall arbeidsdager berørt av sykdom * (1-effektivitetsscore/10)*arbeidstimer per virkedag. Dette resulterer i en pengeverdi for produktivitetstap. |
3 og 6 måneder
|
|
Dybdegående integrativ -omics-analyse
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
Manglende respons på ICS-behandling vil bli målt ved å analysere avføringsprøver (mikrobiom) og neseprøver (epigenom).
Neseprøver tas etter 0, 3 og 6 måneder og avføring etter 1 måned
|
0, 3 og 6 måneder
|
|
Endring i livskvalitet vurdert av Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ) poengsum
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
Målt ved det Pediatric Asthma-relaterte Quality of Life Questionnaire (PAQLQ). Barn blir bedt om å tenke på hvordan de har hatt det i løpet av forrige uke og svare på hvert av de 32 spørsmålene på en 7-punkts skala (7 = ikke plaget i det hele tatt - 1 = ekstremt plaget). Den samlede PAQLQ-poengsummen er gjennomsnittet av alle 23 svar, og de individuelle domenepoengsummene er middelet til elementene i disse domenene. Underskalaer summeres. |
0, 3 og 6 måneder
|
|
Endring i tretthetsscore vurdert av PedsQL-spørreskjemaet
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
Målt ved PedsQL-spørreskjemaet, en generisk poengskala med 23 elementer bestående av fysiologisk funksjon, emosjonell funksjon, sosial funksjon og skolefungerende spørsmål med flerdimensjonale skalaer.
Underskalaer summeres.
Dette modulære instrumentet bruker en 5-punkts skala: fra 0 (aldri) til 4 (nesten alltid).
Elementer er reversert poengsum og lineært transformert til en 0-100 skala som følger: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. 4 dimensjoner (fysisk, emosjonell, sosial og skolefunksjon) blir skåret.
|
0, 3 og 6 måneder
|
|
endring i FEV1 ved t = 3 måneder
Tidsramme: 0 og 3 måneder
|
FEV1 vil bli målt ved 0 og 3 måneder, endring i FEV1 vil bli beregnet.
|
0 og 3 måneder
|
|
endring i FEV1 ved t = 6 måneder
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
FEV1 vil bli målt ved t=0 og 6 måneder, endring i FEV1 vil bli beregnet
|
0, 3 og 6 måneder
|
|
endring i fraksjon av utåndet nitrogenoksid ved t=3 måneder
Tidsramme: 0 og 3 måneder
|
Utåndede nitrogenoksidtiltak vil bli utført med Niox Vero ved t=0 og 3 måneder
|
0 og 3 måneder
|
|
endring i fraksjon av utåndet nitrogenoksid ved t=6 måneder
Tidsramme: 0,3 og 6 måneder
|
Utåndede nitrogenoksidtiltak vil bli utført med Niox Vero ved t=0. 3 og 6 måneder
|
0,3 og 6 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Andre studie-ID-numre
- NL63849.018.17
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .