Использование фармакогенетики для дальнейшего совершенствования лечения детей (PUFFIN)
Существует большая неоднородность терапевтической реакции на лекарства от астмы, и универсальный подход, основанный на текущих рекомендациях, может не подходить для всех детей с астмой. Ожидается, что дети с одним или несколькими вариантными аллелями (Arg16Arg и Arg16Gly) в гене бета2-адренергического рецептора (ADRB2), кодирующем бета2-рецептор, имеют более высокий риск плохой реакции на бета2-агонисты длительного действия (ДДБА) по сравнению с дикий тип Gly16Gly.
Цели. Изучить, приведет ли лечение на основе генотипа ADRB2 к улучшению контроля над астмой у детей с неконтролируемой астмой, получающих ингаляционные кортикостероиды, по сравнению с обычным лечением.
Дизайн Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование прецизионной медицины будет проведено в 20 голландских больницах. 310 детей с астмой (в возрасте 6–17 лет), состояние которых плохо контролируется низкими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС), будут включены и рандомизированы в группу с контролем генотипа и контрольную группу без учета генотипа. В группе, управляемой по генотипу, детей с Arg16Arg и Arg16Gly будут лечить двойными дозами ICS и Gly16Gly дикого типа с добавлением LABA. В контрольной группе дети будут рандомизированы по обоим вариантам лечения. Измерения функции легких, анкеты, посвященные контролю над астмой (ACT/c-ACT) и качеству жизни, будут получены за три визита в течение 6 месяцев. Первичным результатом будет улучшение контроля над астмой на основе анализа повторных измерений показателей c-ACT или ACT в первые три месяца исследования. Будут проведены дополнительные исследования экономической эффективности.
Заключение В настоящее время фармакогенетика не применяется при астме у детей. Это исследование может проложить путь к внедрению многообещающих результатов лечения астмы у детей с учетом генотипа в клинической практике.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дизайн исследования: национальное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.
Продолжительность: 6 мес, с 3 визитами в стационар (при t=0, t=3 мес и t=6 мес).
Условия: Пациенты набираются в амбулаторных клиниках по лечению астмы в больницах вторичного и третичного уровня в Нидерландах.
Описание: Триста десять детей (в возрасте от 6 до 17 лет) с диагнозом астмы, поставленным врачом, и неконтролируемыми симптомами астмы, несмотря на приверженность и адекватное использование ICS в течение не менее трех месяцев (этап 2 лечения астмы), будут набраны для вторичной и третичной помощи. центров в Нидерландах. Все участники имеют право на поэтапное лечение астмы (со 2-го по 3-й этап) по оценке лечащего педиатра/детского пульмонолога. Участники будут рандомизированы в группу лечения, ориентированную на генотип (n = 155), или в группу обычного ухода, не ориентированную на генотип (n = 155), и будут наблюдаться в течение 6 месяцев.
Генотипирование перед началом лечения Во время исходного визита в больницу будут собраны клинические данные и биологические образцы (включая образец ДНК). После этого визита образец ДНК будет отправлен в отделение клинической химии Erasmus MC (руководитель: профессор Р. ван Шайк) для проведения генотипирования гена ADRB2 в течение одной недели. Лечащий врач адаптирует режим лечения участника на основе рекомендаций по лечению координатора исследования (таблица 1). Для детей в группе генотипа это будет основано на генотипе. Лечащий врач не будет знать (будет ослеплен), были ли рекомендации по лечению основаны на генотипе (группа вмешательства) или на основе рандомизации (группа контроля). За участником будут следить в течение 6 месяцев. Если участник по-прежнему не контролируется через t = 3 месяца, лечение будет адаптировано. Все дети будут генотипированы, чтобы ретроспективно оценить влияние генотипа на исход лечения в обычной группе. Дети должны использовать одно и то же ингаляционное устройство во время исследования, чтобы избежать путаницы в отношении того, как они должны вдыхать лекарство.
Кроме того, для проверки гипотезы необходимо включить в контрольную группу достаточное количество детей с Arg16Arg или Arg16Gly для лечения ДДБА. Количество детей, получавших ДДБА и ИГКС, должно быть равным в контрольной группе. Поэтому детей рандомизируют в контрольную группу с удвоением ИГКС (n=77) и добавлением ДДБА (n=77). Это приведет к оценочному числу детей с Arg16Arg или Arg16Gly, равному 51, которые получат добавку LABA. Таким образом, мощность достаточно высока, чтобы определить эффективность обоих вариантов лечения в трех генотипах. Исследователи считают важным определить эффективность рядом с вопросом, приносит ли генотип пользу детям с астмой. В контрольной группе образцы ДНК будут получены для ретроспективного анализа.
Безопасно повторно рандомизировать детей, рандомизированных в контрольной группе, поскольку лечение двойной дозой ИГКС и добавление ДДБА являются стандартом лечения. Кокрановский обзор 2009 года показал, что оба метода лечения оказались одинаково эффективными как у детей, так и у взрослых. Рандомизация в контрольной группе важна, потому что было бы бесполезно, если дети в этой группе будут получать одну и ту же терапию случайно. Рандомизация необходима, чтобы сделать испытание как можно меньшим и эффективным. На данный момент у врачей нет инструментов, чтобы определить, какая терапия лучше всего подходит для каждого ребенка. Вот почему исследователи считают правильным проводить рандомизацию в контрольной группе.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Edegem, Бельгия, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Нидерланды, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Нидерланды, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Нидерланды, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Нидерланды, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Нидерланды, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Нидерланды, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Нидерланды, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Нидерланды, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Нидерланды, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Нидерланды, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Нидерланды, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Нидерланды, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Нидерланды, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Нидерланды, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Нидерланды, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Нидерланды, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Нидерланды, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Нидерланды, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Нидерланды, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Швейцария, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Врачебный диагноз астмы (когда-либо) на основании анамнеза, обратимости ОФВ1 ≥ 12% и/или гиперреактивности бронхов
- Текущие симптомы астмы (на основе ACT (≥12 лет) или C-ACT (<12 лет) ≤ 19 баллов
- Применение ИГКС за ≥ 3 месяцев до включения (начальная доза ИГКС, этап лечения 2 в соответствии с рекомендациями NVK по детской астме, таблица 3)
- Адекватная техника ингаляции (на основе утвержденного контрольного списка [21])
- Самооценка хорошей приверженности поддерживающей терапии астмы
- Понимание голландского языка
- Доступ в Интернет дома, готовы заполнить интернет-анкеты
Критерий исключения:
- Активное курение
- Врожденный порок сердца
- Серьезное заболевание легких, кроме астмы (кистозный фиброз, первичная цилиарная дискинезия, врожденные заболевания легких, тяжелые иммунные нарушения)
- Использование ДДБА за последние 6 месяцев
- Применение омализумаба
- Поступление в отделение интенсивной терапии в предыдущем году
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Группа лечения, управляемая генотипом ADRB2
В группе, стратифицированной по генотипу, детей будут лечить на основе их генотипа ADRB2.
Детей, гомозиготных по варианту риска Arg16 и гетерозиготных (Arg16Gly), будут лечить удвоенными дозами их ICS.
Дети, гомозиготные по аллелю дикого типа (Gly16Gly), получат LABA.
|
Это вмешательство оценивает, приводит ли лечение, ориентированное на генотип ADRB2, к лучшему контролю над астмой через 3 месяца по сравнению с обычным лечением у детей, которые не контролируются, несмотря на приверженность и адекватное использование ICS.
|
|
Активный компаратор: Рычаг управления
В контрольной группе будет проведено генотипирование для ретроспективного анализа, но информация о генотипе не будет использоваться для руководства лечением.
Дети в этой исследовательской группе будут рандомизированы между удвоением дозы ИГКС (n=75) или лечением ДДБА (n=75), двумя наиболее предпочтительными дополнительными вариантами среди детских пульмонологов в Нидерландах.
Исследователи выбрали рандомизацию между обоими вариантами лечения, поскольку международные руководства не согласны с предпочтительным вариантом лечения.
|
В контрольной группе дети будут рандомизированы для получения двойной дозы ICS или ICS + LABA вместо лечения в соответствии с их генотипом.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Контроль над астмой на основе (детских) результатов теста на контроль над астмой в первые 3 месяца исследования
Временное ограничение: 3 месяца
|
Пациенты будут заполнять (детский) тест на контроль над астмой на исходном уровне через 3 месяца [оценка в диапазоне: 0–27, 20 или более означает, что астма находится под контролем]
|
3 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение контроля над астмой через t=6 месяцев (детский возраст) Тест контроля над астмой
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Пациенты будут заполнять (детский) тест на контроль над астмой на исходном уровне через 6 месяцев [оценка в диапазоне: 0–27, 20 или более означает, что астма находится под контролем]
|
6 месяцев
|
|
Изменение количества пропусков занятий в школе, связанных с астмой
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Пациенты должны заполнить анкету о пропуске занятий в школе, связанном с астмой [минимальный балл 0 дней, максимальный балл более 10 дней]
|
6 месяцев
|
|
Смена терапии через t = 3 мес.
Временное ограничение: 3 месяца
|
Пациенты будут опрошены, какое лечение они используют при исходном посещении через три месяца.
|
3 месяца
|
|
Время достижения контроля над астмой (оценка теста контроля над астмой ≥20)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Пациенты будут заполнять (детский) тест на контроль над астмой на исходном уровне каждый месяц [оценка в диапазоне: 0–27, 20 или более означает, что астма находится под контролем]
|
6 месяцев
|
|
Экономическая эффективность лечения, ориентированного на генотип ADRB2, измеренная с помощью вопросника затрат на производительность
Временное ограничение: 3 и 6 месяцев
|
Пациенты будут заполнять Анкету затрат на производительность через 0, 3 и 6 месяцев. IPCQ измеряет:
При невыходе на работу меньшее количество дней, пропущенных на работе, представляет собой лучший результат; При презентизме меньшее количество часов соответствует лучшему результату. Для презентеизма количество часов потери производительности рассчитывается по следующей формуле с использованием данных анкеты. презентеизм = количество рабочих дней, затронутых болезнью * (1-показатель эффективности/10) * количество рабочих часов за рабочий день. Это приводит к денежной оценке потери производительности. |
3 и 6 месяцев
|
|
Углубленный интегративный -омический анализ
Временное ограничение: 0, 3 и 6 месяцев
|
Отсутствие ответа на лечение ICS будет измеряться путем анализа образцов кала (микробиом) и мазков из носа (эпигеном).
Мазки из носа будут собираться через 0, 3 и 6 месяцев, а кал – через 1 месяц.
|
0, 3 и 6 месяцев
|
|
Изменение качества жизни, оцениваемое по шкале Опросника качества жизни у детей с астмой (PAQLQ)
Временное ограничение: 0, 3 и 6 месяцев
|
Измеряется с помощью опросника качества жизни, связанного с астмой у детей (PAQLQ). Детей просят подумать о том, как они себя чувствовали на прошлой неделе, и ответить на каждый из 32 вопросов по 7-балльной шкале (7 = совсем не беспокоит - 1 = крайне обеспокоен). Общий балл PAQLQ представляет собой среднее значение всех 23 ответов, а баллы отдельных доменов являются средними значениями элементов в этих доменах. Подшкалы суммируются. |
0, 3 и 6 месяцев
|
|
Изменение показателей утомляемости, оцененных с помощью опросника PedsQL.
Временное ограничение: 0, 3 и 6 месяцев
|
Измеряется с помощью опросника PedsQL, общей шкалы из 23 пунктов, состоящей из вопросов о физиологическом функционировании, эмоциональном функционировании, социальном функционировании и школьном функционировании с многомерными шкалами.
Подшкалы суммируются.
Этот модульный инструмент использует 5-балльную шкалу: от 0 (никогда) до 4 (почти всегда).
Элементы оцениваются в обратном порядке и линейно преобразуются в шкалу от 0 до 100 следующим образом: 0 = 100, 1 = 75, 2 = 50, 3 = 25, 4 = 0. Оцениваются 4 параметра (физический, эмоциональный, социальный и школьное функционирование).
|
0, 3 и 6 месяцев
|
|
изменение ОФВ1 в t = 3 мес.
Временное ограничение: 0 и 3 месяца
|
ОФВ1 будет измеряться в 0 и 3 месяца, будет рассчитано изменение ОФВ1.
|
0 и 3 месяца
|
|
изменение ОФВ1 в t = 6 мес.
Временное ограничение: 0, 3 и 6 месяцев
|
ОФВ1 будет измеряться при t=0 и через 6 месяцев, будет рассчитано изменение ОФВ1.
|
0, 3 и 6 месяцев
|
|
изменение фракции выдыхаемого оксида азота через t=3 мес.
Временное ограничение: 0 и 3 месяца
|
Измерения оксида азота в выдыхаемом воздухе будут проводиться с использованием Niox Vero в t = 0 и через 3 месяца.
|
0 и 3 месяца
|
|
изменение фракции выдыхаемого оксида азота через t=6 мес.
Временное ограничение: 0,3 и 6 месяцев
|
Измерения содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе будут выполняться с помощью Niox Vero при t=0. 3 и 6 месяцев
|
0,3 и 6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- NL63849.018.17
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .