Farmakogenetické využití pro další zlepšení léčby u dětíN (PUFFIN)
Existuje velká heterogenita v odpovědi na léčbu astmatu a jednotný přístup založený na současných doporučeních nemusí vyhovovat všem dětem s astmatem. Očekává se, že děti s jednou nebo více variantními alelami (Arg16Arg a Arg16Gly) v genu pro beta2 adrenergní receptor (ADRB2) kódujícím beta2-receptor mají vyšší riziko špatné odpovědi na dlouhodobě působící beta2-agonisty (LABA) ve srovnání s divoký typ Gly16Gly.
Cíle Zkoumat, zda léčba řízená genotypem ADRB2 povede ke zlepšení kontroly astmatu u dětí s nekontrolovaným astmatem na inhalačních kortikosteroidech ve srovnání s obvyklou péčí.
Design Multicentrická, dvojitě zaslepená, precizní medicína, randomizovaná studie bude provedena ve 20 holandských nemocnicích. Bude zahrnuto 310 astmatických dětí (ve věku 6–17 let), které nejsou dobře kontrolovány nízkou dávkou inhalačních kortikosteroidů (ICS), a budou randomizovány do ramene řízeného genotypem a neřízeného (kontrolního) ramene. V genotypově řízeném rameni budou děti s Arg16Arg a Arg16Gly léčeny dvojitými dávkami ICS a Gly16Gly divokého typu s přidáním LABA. V kontrolní větvi budou děti randomizovány do obou možností léčby. Měření funkce plic, dotazníky zaměřené na kontrolu astmatu (ACT/c-ACT) a kvalitu života budou získány ve třech návštěvách během 6 měsíců. Primárním výsledkem bude zlepšení kontroly astmatu na základě analýzy opakovaného měření skóre c-ACT nebo ACT v prvních třech měsících studie. Budou provedeny další studie nákladové efektivity.
Závěr V současné době se farmakogenetika u dětských astmatiků nepoužívá. Tato studie může připravit cestu k zavedení slibných výsledků pro genotypově řízenou léčbu dětského astmatu v klinické praxi.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Design studie: národní, multicentrická, dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie
Doba trvání: 6 měsíců, se 3 návštěvami v nemocnicích (v t=0, t=3 měsíce a t=6 měsíců)
Prostředí: Pacienti jsou přijímáni na ambulantních klinikách pro astma v nemocnicích sekundární a terciární péče v Nizozemsku.
Popis: Do sekundární a terciární péče bude přijato 301 dětí (ve věku 6 až 17 let) s lékařem diagnostikovaným astmatem a nekontrolovanými symptomy astmatu navzdory adherenci a adekvátnímu užívání IKS po dobu alespoň tří měsíců (krok 2 léčby astmatu). centra v Nizozemsku. Všichni účastníci jsou způsobilí k postupné léčbě astmatu (od kroku 2 do kroku 3) podle posouzení ošetřujícího pediatra/pediatrického pneumologa. Účastníci budou randomizováni do ramene s léčbou řízenou genotypem (n=155) nebo do ramene s obvyklou péčí bez genotypu (n=155) a sledováni po dobu 6 měsíců.
Genotypizace před zahájením léčby Během základní návštěvy v nemocnici budou shromážděna klinická data a biologické vzorky (včetně vzorku DNA). Při této návštěvě bude vzorek DNA odeslán na oddělení klinické chemie Erasmus MC (vedoucí: prof. R. van Schaik), aby do jednoho týdne provedla genotypizaci genu ADRB2. Ošetřující lékař přizpůsobí léčebný režim účastníka na základě doporučení koordinátora studie (tabulka 1). U dětí v genotypové větvi to bude založeno na genotypu. Ošetřující lékař nebude vědět (bude zaslepen), zda doporučení k léčbě bylo založeno na genotypu (intervenční rameno) nebo na základě randomizace (kontrolní rameno). Účastník bude sledován po dobu 6 měsíců. Pokud je účastník stále nekontrolovaný v t=3 měsících, léčba bude přizpůsobena. U všech dětí bude proveden genotyp, aby bylo možné zpětně posoudit vliv genotypu na výsledek léčby v obvyklé skupině ramen. Děti by měly během studie používat stejné inhalační zařízení, aby nedošlo k nejasnostem ohledně toho, jak by měly inhalovat své léky.
Dále je pro ověření hypotézy nutné zahrnout dostatek dětí do kontrolní skupiny s Arg16Arg nebo Arg16Gly, které budou léčeny LABA. Počet dětí léčených LABA a IKS by měl být stejný v kontrolní skupině. Děti jsou proto randomizovány do kontrolní skupiny se zdvojnásobením IKS (n=77) a přidáním LABA (n=77). To povede k odhadovanému počtu 51 dětí s Arg16Arg nebo Arg16Gly, které dostanou LABA. Tímto způsobem je síla dostatečně vysoká pro stanovení účinnosti obou léčebných možností ve třech genotypech. Výzkumníci považují za důležité definovat efektivitu vedle otázky, zda genotypizace prospívá dětem s astmatem. V kontrolní skupině budou odebrány vzorky DNA pro retrospektivní analýzu.
Je bezpečné znovu randomizovat děti, které jsou randomizovány v kontrolní větvi, protože léčba dvojitou dávkou IKS a přidání LABA jsou oba standardní péče. Cochranův přehled z roku 2009 ukázal, že obě léčby se ukázaly být stejně účinné jak u dětí, tak u dospělých Randomizace v kontrolní větvi je důležitá, protože by byla marná, kdyby děti v této větvi byly léčeny stejnou terapií náhodou. Randomizace je nezbytná, aby byl pokus co nejmenší a nejúčinnější. V tuto chvíli lékaři nemají nástroje, jak určit, která terapie je pro každé dítě nejlepší. To je důvod, proč si vyšetřovatelé myslí, že je správné randomizovat v kontrolní větvi.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Edegem, Belgie, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Holandsko, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Holandsko, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Holandsko, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Holandsko, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Holandsko, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Holandsko, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Holandsko, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Holandsko, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Holandsko, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Holandsko, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Holandsko, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Holandsko, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Holandsko, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Holandsko, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Holandsko, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Holandsko, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandsko, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandsko, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandsko, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Švýcarsko, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza astmatu (kdykoli) lékařem na základě anamnézy pacienta, reverzibility FEV1 ≥ 12 % a/nebo bronchiální hyperreaktivity
- Současné příznaky astmatu (na základě skóre ACT (≥12 let) nebo C-ACT (<12 let) ≤ 19
- Užívání IKS ≥ 3 měsíce před zařazením (počáteční dávka IKS, léčebný krok 2 podle doporučení pro dětské astma NVK, tabulka 3)
- Adekvátní technika inhalace (na základě ověřeného skóre kontrolního seznamu [21])
- Dobrá adherence k udržovací léčbě astmatu dle vlastního posouzení
- Porozumění nizozemskému jazyku
- Přístup k internetu v domácnosti, ochota vyplňovat internetové dotazníky
Kritéria vyloučení:
- Aktivní kouření
- Vrozená srdeční vada
- Závažné plicní onemocnění jiné než astma (cystická fibróza, primární ciliární dyskineze, vrozené plicní poruchy, závažné poruchy imunity)
- Použití LABA v posledních 6 měsících
- Užívání omalizumabu
- přijetí na JIP v předchozím roce
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: ADRB2-genotyp řízené léčebné rameno
V genotypově stratifikované větvi budou děti léčeny na základě jejich genotypu ADRB2.
Děti homozygotní pro rizikovou variantu Arg16 a heterozygoti (Arg16Gly) budou léčeni zdvojnásobením dávek jejich IKS.
Děti homozygotní pro alelu divokého typu (Gly16Gly) dostanou LABA.
|
Tato intervence hodnotí, zda léčba řízená genotypem ADRB2 vede k lepší kontrole astmatu po 3 měsících ve srovnání s obvyklou péčí u dětí, které jsou nekontrolované navzdory adherenci a adekvátnímu používání IKS.
|
|
Aktivní komparátor: Ovládací rameno
V kontrolní větvi bude provedena genotypizace pro retrospektivní analýzu, ale informace o genotypu nebudou použity k vedení léčby.
Děti v této větvi studie projdou randomizací mezi zdvojnásobením dávky IKS (n=75) nebo léčbou LABA (n=75), což jsou dvě nejčastěji preferované doplňkové možnosti mezi dětskými pneumology v Nizozemsku.
Výzkumníci se rozhodli randomizovat mezi oběma možnostmi léčby, protože mezinárodní směrnice se neshodují na preferované možnosti léčby.
|
V kontrolní větvi budou děti randomizovány podle jejich genotypu k podávání dvojité dávky IKS nebo ICS+LABA místo léčby.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kontrola astmatu na základě výsledků testu kontroly astmatu (v dětství) v prvních 3 měsících studie
Časové okno: 3 měsíce
|
Pacienti vyplní test kontroly (dětského) astmatu na začátku, po 3 měsících [Rozsah skóre: 0 - 27, 20 nebo více znamená astma pod kontrolou]
|
3 měsíce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna kontroly astmatu v t=6 měsících (dětství) Test kontroly astmatu
Časové okno: 6 měsíců
|
Pacienti vyplní kontrolní test (dětského) astmatu na začátku po 6 měsících [Rozsah skóre: 0 - 27, 20 nebo více znamená astma pod kontrolou]
|
6 měsíců
|
|
Změna školních absencí souvisejících s astmatem
Časové okno: 6 měsíců
|
Pacienti vyplní dotazník o nepřítomnosti ve škole související s astmatem [minimální skóre 0 dní, maximální skóre více než 10 dní]
|
6 měsíců
|
|
Změna terapie za t = 3 měsíce
Časové okno: 3 měsíce
|
Pacienti budou dotázáni, jaký druh léčby používají při vstupní návštěvě, po třech měsících
|
3 měsíce
|
|
Čas k dosažení kontroly astmatu (skóre testu kontroly astmatu ≥20)
Časové okno: 6 měsíců
|
Pacienti budou každý měsíc na začátku vyplňovat test kontroly (dětského) astmatu [Skóre: 0 - 27, 20 nebo více znamená astma pod kontrolou]
|
6 měsíců
|
|
Nákladová efektivita léčby řízené genotypem ADRB2 měřená dotazníkem Productivity Cost Questionnaire
Časové okno: 3 a 6 měsíců
|
Pacienti vyplní dotazník o nákladech na produktivitu v 0, 3 a 6 měsících. IPCQ měří:
V nepřítomnosti představuje nižší počet dnů zameškaných v práci lepší výsledek; V presenteismu nižší počet hodin představuje lepší výsledek Pro presenteism se počet hodin ztráty produktivity vypočítá podle následujícího vzorce s použitím údajů z dotazníku. presenteeism = počet pracovních dnů ovlivněných nemocí * (1-skóre účinnosti/10)*pracovní hodiny za pracovní den. To má za následek peněžní hodnotu za ztrátu produktivity. |
3 a 6 měsíců
|
|
Hloubková integrativní -omická analýza
Časové okno: 0, 3 a 6 měsíců
|
Nereakce na léčbu IKS bude měřena analýzou vzorků stolice (mikrobiom) a výtěrů z nosu (epigenom).
Výtěry z nosu budou odebírány po 0, 3 a 6 měsících a výkaly po 1 měsíci
|
0, 3 a 6 měsíců
|
|
Změna kvality života hodnocená skóre Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ).
Časové okno: 0, 3 a 6 měsíců
|
Měřeno dotazníkem kvality života souvisejícího s dětským astmatem (PAQLQ). Děti jsou požádány, aby přemýšlely o tom, jak se měly během předchozího týdne, a aby odpověděly na každou z 32 otázek na 7bodové škále (7 = vůbec je neobtěžovalo – 1 = extrémně obtěžován). Celkové skóre PAQLQ je průměrem všech 23 odpovědí a skóre jednotlivých domén jsou průměry položek v těchto doménách. Subškály se sčítají. |
0, 3 a 6 měsíců
|
|
Změna skóre únavy hodnocená dotazníkem PedsQL
Časové okno: 0, 3 a 6 měsíců
|
Měřeno dotazníkem PedsQL, 23 položková generická škála skóre sestávající z otázek fyziologického fungování, emočního fungování, sociálního fungování a fungování školy s multidimenzionálními škálami.
Subškály se sčítají.
Tento modulární přístroj používá 5bodovou stupnici: od 0 (nikdy) do 4 (téměř vždy).
Položky jsou obráceně skórovány a lineárně transformovány na stupnici 0-100 následovně: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. Bodují se 4 dimenze (fyzická, emocionální, sociální a školní fungování).
|
0, 3 a 6 měsíců
|
|
změna FEV1 v t = 3 měsíce
Časové okno: 0 a 3 měsíce
|
FEV1 bude měřeno v 0 a 3 měsících, bude vypočtena změna FEV1.
|
0 a 3 měsíce
|
|
změna FEV1 v t = 6 měsíců
Časové okno: 0, 3 a 6 měsíců
|
FEV1 bude měřeno v t=0 a 6 měsících, bude vypočtena změna FEV1
|
0, 3 a 6 měsíců
|
|
změna frakce vydechovaného oxidu dusnatého v t=3 měsíce
Časové okno: 0 a 3 měsíce
|
Měření vydechovaného oxidu dusnatého bude provedeno pomocí Niox Vero v t=0 a 3 měsících
|
0 a 3 měsíce
|
|
změna frakce vydechovaného oxidu dusnatého v t = 6 měsíců
Časové okno: 0,3 a 6 měsíců
|
Měření vydechovaného oxidu dusnatého bude provedeno pomocí Niox Vero při t=0. 3 a 6 měsíců
|
0,3 a 6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další identifikační čísla studie
- NL63849.018.17
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .