Farmakogenetik Anvendelse til yderligere behandlingsforbedring hos børn (PUFFIN)
Der er stor heterogenitet i behandlingens respons på astmamedicin, og en ensartet tilgang baseret på nuværende retningslinjer passer muligvis ikke alle børn med astma. Det forventes, at børn med en eller flere variantalleler (Arg16Arg og Arg16Gly) inden for beta2-adrenerge receptor (ADRB2)-genet, der koder for beta2-receptoren, har en højere risiko for dårligt at reagere på langtidsvirkende beta2-agonister (LABA) sammenlignet med vildtypen Gly16Gly.
Formål At undersøge om ADRB2 genotype-guidet behandling vil føre til forbedring af astmakontrol hos børn med ukontrolleret astma på inhalerede kortikosteroider sammenlignet med sædvanlig pleje.
Design Et multicenter, dobbeltblindet, præcisionsmedicin, randomiseret forsøg vil blive udført på 20 hollandske hospitaler. 310 astmatiske børn (6-17 år) ikke godt kontrolleret på en lav dosis inhalerede kortikosteroider (ICS) vil blive inkluderet og randomiseret over en genotype-guidet og en ikke-genotype-guidet (kontrol) arm. I den genotype-guidede arm vil børn med Arg16Arg og Arg16Gly blive behandlet med dobbeltdoser af ICS og med Gly16Gly vildtypen med tilføjelse af LABA. I kontrolarmen vil børn blive randomiseret over begge behandlingsmuligheder. Lungefunktionsmålinger, spørgeskemaer med fokus på astmakontrol (ACT/c-ACT) og livskvalitet, vil blive indhentet ved tre besøg inden for 6 måneder. Det primære resultat vil være forbedring af astmakontrol baseret på gentagne målinger af c-ACT- eller ACT-score i de første tre måneder af forsøget. Yderligere omkostningseffektivitetsundersøgelser vil blive udført.
Konklusion I øjeblikket anvendes farmakogenetik ikke ved pædiatrisk astma. Dette forsøg kan bane vejen for at implementere lovende resultater for genotypestyret behandling af pædiatrisk astma i klinisk praksis.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Studiedesign: nationalt, multicenter, dobbeltblindet randomiseret kontrolleret forsøg
Varighed: 6 måneder, med 3 besøg på hospitalerne (ved t=0, t=3 måneder og t=6 måneder)
Indstilling: Patienter rekrutteres på ambulante astmaklinikker på sekundære og tertiære hospitaler i Holland.
Beskrivelse: Tre hundrede ti børn (6 til 17 år) med en læges diagnose af astma og ukontrollerede astmasymptomer på trods af overholdelse og tilstrækkelig brug af ICS i mindst tre måneder (trin 2 astmabehandling) vil blive rekrutteret af sekundær og tertiær pleje centre i Holland. Alle deltagere er berettiget til step-up astmabehandling (fra trin 2 til trin 3) som vurderet af den behandlende børnelæge/børnelungelæge. Deltagerne vil blive randomiseret til en genotypestyret behandlingsarm (n=155) eller til en almindelig plejende, ikke-genotypestyret arm (n=155) og fulgt i 6 måneder.
Genotyping før start af behandling Under baselinebesøget på hospitalet vil kliniske data og biologiske prøver (inklusive en DNA-prøve) blive indsamlet. Efter dette besøg vil DNA-prøven blive sendt til afdelingen for klinisk kemi på Erasmus MC (leder: Prof. R. van Schaik) for at udføre genotypebestemmelse af ADRB2-genet inden for en uge. Den behandlende læge vil tilpasse deltagerens behandlingsregime ud fra undersøgelseskoordinatorens behandlingsråd (tabel 1). For børnene i genotype-armen vil dette være baseret på genotypen. Den behandlende læge vil ikke vide (blive blindet), om behandlingsrådene var baseret på genotypen (interventionsarm) eller baseret på randomisering (kontrolarm). Deltageren vil blive fulgt i 6 måneder. Hvis deltageren stadig er ukontrolleret ved t=3 måneder, vil behandlingen blive tilpasset. Alle børn vil blive genotypet for retrospektivt at vurdere genotypens indflydelse på behandlingsresultatet i den sædvanlige armgruppe. Børnene bør bruge den samme inhalationsanordning under undersøgelsen for at undgå forvirring om, hvordan de skal inhalere deres medicin.
For at teste hypotesen er det desuden nødvendigt at inkludere nok børn i kontrolgruppen med Arg16Arg eller Arg16Gly til at blive behandlet med LABA. Mængden af børn behandlet med LABA og ICS bør være den samme i kontrolgruppen. Derfor randomiseres børn i kontrolgruppen over fordobling af ICS (n=77) og tilføjelse af LABA (n=77). Dette vil føre til et anslået antal børn med Arg16Arg eller Arg16Gly på 51, som vil få LABA-tillæg. På denne måde er kraften høj nok til at bestemme effektiviteten af begge behandlingsmuligheder i de tre genotyper. Forskerne finder det vigtigt at definere effektivitet ud for spørgsmålet, om genotypebestemmelse gavner børn med astma. I kontrolgruppen vil der blive udtaget DNA-prøver til retrospektiv analyse.
Det er sikkert at randomisere de børn igen, som er randomiseret i kontrolarmen, fordi behandling med en dobbelt dosis ICS og tilføjelse af en LABA begge er standardbehandling. En Cochrane-gennemgang fra 2009 har vist, at begge behandlinger har vist sig at være lige effektive hos både børn og voksne Randomisering i kontrolarmen er vigtig, fordi det ville være nytteløst, hvis børnene i denne arm ville blive behandlet med den samme terapi ved et uheld. Randomisering er nødvendig for at gøre forsøget så lille og effektivt som muligt. På nuværende tidspunkt har læger ikke værktøjerne til at afgøre, hvilken terapi der er den bedste for hvert barn. Derfor mener efterforskerne, at det er korrekt at randomisere i kontrolarmen.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Edegem, Belgien, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Holland, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Holland, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Holland, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Holland, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Holland, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Holland, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Holland, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Holland, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Holland, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Holland, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Holland, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Holland, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Holland, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Holland, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Holland, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Holland, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holland, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holland, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holland, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Schweiz, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Lægens diagnose af astma (nogensinde) baseret på patienthistorie, FEV1-reversibilitet ≥ 12 % og/eller bronkial hyperresponsivitet
- Aktuelle astmasymptomer (baseret på ACT (≥12 år) eller C-ACT (<12 år) score ≤ 19
- ICS-brug ≥ 3 måneder før inklusion (startdosis ICS, behandlingstrin 2 i henhold til retningslinjer for astma hos børn NVK, tabel 3)
- Tilstrækkelig inhalationsteknik (baseret på valideret checklistescore [21])
- Selvvurderet god efterlevelse af vedligeholdelses astmabehandling
- Forståelse af hollandsk sprog
- Internetadgang et hjem, villig til at udfylde internet spørgeskemaer
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv rygning
- Medfødt hjertesygdom
- Alvorlig lungesygdom bortset fra astma (cystisk fibrose, primær ciliær dyskinesi, medfødte lungesygdomme, alvorlige immunforstyrrelser)
- LABA brug inden for de seneste 6 måneder
- Brug af Omalizumab
- ICU indlæggelse i det foregående år
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: ADRB2-genotype styret behandlingsarm
I den genotype-stratificerede arm vil børn blive behandlet baseret på deres ADRB2-genotype.
Børn, der er homozygote for risikovarianten Arg16 og heterozygoter (Arg16Gly), vil blive behandlet med fordobling af doser af deres ICS.
Børn, der er homozygote for vildtype-allelen (Gly16Gly), vil modtage LABA.
|
Denne intervention vurderer, om ADRB2 genotype-guidet behandling fører til bedre astmakontrol efter 3 måneder sammenlignet med sædvanlig pleje hos børn, der er ukontrollerede på trods af overholdelse og tilstrækkelig brug af ICS.
|
|
Aktiv komparator: Kontrolarm
I kontrolarmen vil der blive udført genotypebestemmelse til retrospektiv analyse, men genotypeinformationen vil ikke blive brugt til at vejlede behandlingen.
Børn i denne undersøgelsesarm vil fortsætte randomisering mellem fordobling af ICS-dosis (n=75) eller LABA-behandling (n=75), de to mest almindeligt foretrukne tillægsmuligheder blandt pædiatriske lungelæger i Holland.
Efterforskerne vælger at randomisere mellem begge behandlingsmuligheder, da internationale retningslinjer ikke er enige om den foretrukne behandlingsmulighed.
|
I kontrolarmen vil børn blive randomiseret over dobbeltdosis ICS eller ICS+LABA i stedet for behandling i henhold til deres genotype.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Astmakontrol baseret på (barndom-)astmakontroltestscore i de første 3 måneder af forsøget
Tidsramme: 3 måneder
|
Patienterne udfylder (barndoms-)astmakontroltesten ved baseline efter 3 måneder [intervalscore: 0 - 27, 20 eller mere betyder astma under kontrol]
|
3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i astmakontrol ved t=6 måneder (barndoms-)Astmakontroltest
Tidsramme: 6 måneder
|
Patienterne udfylder (barndoms-)astmakontroltesten ved baseline efter 6 måneder [intervalscore: 0 - 27, 20 eller mere betyder astma under kontrol]
|
6 måneder
|
|
Ændring i astma-relateret skolefravær
Tidsramme: 6 måneder
|
Patienterne udfylder et spørgeskema om astma-relateret skolefravær [Minimumscore 0 dage, maksimal score mere end 10 dage]
|
6 måneder
|
|
Ændring i terapi i t = 3 måneder
Tidsramme: 3 måneder
|
Patienterne vil blive spurgt om, hvilken slags behandling de bruger ved baseline besøg efter tre måneder
|
3 måneder
|
|
Tid til at nå astmakontrol (astmakontroltestscore ≥20)
Tidsramme: 6 måneder
|
Patienterne vil udfylde (barndoms-)astmakontroltesten ved baseline, hver måned [intervalscore: 0 - 27, 20 eller mere betyder astma under kontrol]
|
6 måneder
|
|
Omkostningseffektivitet af ADRB2 genotypestyret behandling målt ved produktivitetsomkostningsspørgeskemaet
Tidsramme: 3 og 6 måneder
|
Patienter udfylder produktivitetsomkostningsspørgeskemaet efter 0, 3 og 6 måneder. IPCQ måler:
Ved fravær repræsenterer et lavere antal udeblevne dage fra arbejde et bedre resultat; I tilstedeværelse repræsenterer et lavere antal timer et bedre resultat. For tilstedeværelse er antallet af timers produktivitetstab beregnet ved hjælp af følgende formel ved hjælp af data fra spørgeskemaet. tilstedeværelse = antal arbejdsdage påvirket af sygdom * (1-effektivitetsscore/10)*arbejdstimer pr. arbejdsdag. Dette resulterer i en pengeværdi for produktivitetstab. |
3 og 6 måneder
|
|
Dybdegående integrativ -omics analyse
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
Manglende respons på ICS-behandling vil blive målt ved at analysere afføringsprøver (mikrobiom) og næsepodninger (epigenom).
Næsepodninger vil blive opsamlet efter 0, 3 og 6 måneder og afføring efter 1 måned
|
0, 3 og 6 måneder
|
|
Ændring i livskvalitet vurderet ved Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ) score
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
Målt ved det pædiatriske astma-relaterede livskvalitetsspørgeskema (PAQLQ). Børn bliver bedt om at tænke over, hvordan de har haft det i den foregående uge og svare på hvert af de 32 spørgsmål på en 7-trins skala (7 = slet ikke generet - 1 = ekstremt generet). Den overordnede PAQLQ-score er gennemsnittet af alle 23 svar, og de individuelle domænescores er middelværdierne for elementerne i disse domæner. Underskalaer summeres. |
0, 3 og 6 måneder
|
|
Ændring i træthedsscore vurderet af PedsQL-spørgeskemaet
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
Målt ved PedsQL-spørgeskemaet, en generisk scoreskala med 23 elementer bestående af fysiologisk funktion, følelsesmæssig funktion, social funktion og skolefunktionsspørgsmål med multidimensionelle skalaer.
Underskalaer summeres.
Dette modulære instrument bruger en 5-punkts skala: fra 0 (aldrig) til 4 (næsten altid).
Elementer er omvendt scoret og lineært transformeret til en 0-100 skala som følger: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. 4 dimensioner (fysisk, følelsesmæssig, social og skolefunktion) bedømmes.
|
0, 3 og 6 måneder
|
|
ændring i FEV1 ved t = 3 måneder
Tidsramme: 0 og 3 måneder
|
FEV1 vil blive målt ved 0 og 3 måneder, ændring i FEV1 vil blive beregnet.
|
0 og 3 måneder
|
|
ændring i FEV1 ved t = 6 måneder
Tidsramme: 0, 3 og 6 måneder
|
FEV1 vil blive målt ved t=0 og 6 måneder, ændring i FEV1 vil blive beregnet
|
0, 3 og 6 måneder
|
|
ændring i fraktion af udåndet nitrogenoxid ved t=3 måneder
Tidsramme: 0 og 3 måneder
|
Udåndede nitrogenoxidmålinger vil blive udført med Niox Vero ved t=0 og 3 måneder
|
0 og 3 måneder
|
|
ændring i fraktion af udåndet nitrogenoxid ved t=6 måneder
Tidsramme: 0,3 og 6 måneder
|
Udåndede nitrogenoxidmålinger vil blive udført med Niox Vero ved t=0. 3 og 6 måneder
|
0,3 og 6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- NL63849.018.17
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .