Uso de farmacogenética para melhoria adicional do tratamento em criançasN (PUFFIN)
Existe uma grande heterogeneidade na resposta ao tratamento com medicamentos para asma e uma abordagem única para todos com base nas diretrizes atuais pode não servir para todas as crianças com asma. Espera-se que crianças com um ou mais alelos variantes (Arg16Arg e Arg16Gly) dentro do gene do receptor beta2 adrenérgico (ADRB2) que codifica o receptor beta2 tenham um risco maior de responder mal aos agonistas beta2 de ação prolongada (LABA) em comparação com o tipo selvagem Gly16Gly.
Objetivos Estudar se o tratamento guiado pelo genótipo ADRB2 levará a uma melhora no controle da asma em crianças com asma não controlada em uso de corticosteroides inalatórios em comparação com os cuidados habituais.
Projeto Um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de medicina de precisão será realizado em 20 hospitais holandeses. 310 crianças asmáticas (6-17 anos de idade) não bem controladas com uma dose baixa de corticosteroides inalatórios (ICS) serão incluídas e randomizadas em um braço guiado por genótipo e um braço não guiado por genótipo (controle). No braço guiado pelo genótipo, as crianças com Arg16Arg e Arg16Gly serão tratadas com dosagens duplas de ICS e com o tipo selvagem Gly16Gly com adição de LABA. No braço de controle, as crianças serão randomizadas em ambas as opções de tratamento. Medições da função pulmonar, questionários com foco no controle da asma (ACT/c-ACT) e qualidade de vida serão obtidos em três visitas em 6 meses. O resultado primário será a melhora no controle da asma com base na análise de medição repetida de c-ACT ou escores de ACT nos primeiros três meses do estudo. Estudos adicionais de custo-eficácia serão realizados.
Conclusão Atualmente, a farmacogenética não é utilizada na asma pediátrica. Este estudo pode abrir caminho para a implementação de resultados promissores para o tratamento guiado por genótipos na asma pediátrica na prática clínica.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Desenho do estudo: estudo randomizado controlado nacional, multicêntrico, duplo-cego
Duração: 6 meses, com 3 consultas nos hospitais (em t=0, t=3 meses e t=6 meses)
Ambiente: Os pacientes são recrutados em clínicas de asma ambulatoriais em hospitais secundários e terciários na Holanda.
Descrição: Trezentas e dez crianças (6 a 17 anos de idade) com diagnóstico médico de asma e sintomas descontrolados da asma, apesar do uso adequado e aderente de CI por pelo menos três meses (etapa 2 do tratamento da asma) serão recrutadas por cuidados secundários e terciários centrais na Holanda. Todos os participantes são elegíveis para tratamento intensificado da asma (do passo 2 ao passo 3), conforme avaliado pelo pediatra responsável/pneumologista pediátrico. Os participantes serão randomizados para um braço de tratamento guiado por genótipo (n=155) ou para um braço de cuidado usual, não guiado por genótipo (n=155) e acompanhados por 6 meses.
Genotipagem antes do início do tratamento Durante a visita inicial no hospital, dados clínicos e amostras biológicas (incluindo uma amostra de DNA) serão coletados. Nesta visita, a amostra de ADN será enviada para o departamento de Química Clínica do Erasmus MC (Responsável: Prof. R. van Schaik) para realizar a genotipagem do gene ADRB2 no prazo de uma semana. O médico assistente adaptará o regime de tratamento do participante com base no conselho de tratamento do coordenador do estudo (Tabela 1). Para as crianças no braço do genótipo, isso será baseado no genótipo. O médico assistente não saberá (ficará cego) se o conselho de tratamento foi baseado no genótipo (braço de intervenção) ou baseado na randomização (braço de controle). O participante será acompanhado por 6 meses. Se o participante ainda estiver descontrolado em t=3 meses, o tratamento será adaptado. Todas as crianças serão genotipadas, a fim de avaliar a influência do genótipo no resultado do tratamento no grupo de braço usual retrospectivamente. As crianças devem usar o mesmo dispositivo de inalação durante o estudo para evitar confusão sobre como devem inalar a medicação.
Além disso, para testar a hipótese é necessário incluir crianças suficientes no grupo controle com Arg16Arg ou Arg16Gly para serem tratadas com LABA. A quantidade de crianças tratadas com LABA e ICS deve ser igual no grupo controle. Portanto, as crianças são randomizadas no grupo de controle para duplicar o ICS (n=77) e adicionar LABA (n=77). Isso levará a um número estimado de crianças com Arg16Arg ou Arg16Gly de 51 que receberão o complemento LABA. Dessa forma, o poder é alto o suficiente para determinar a eficácia de ambas as opções de tratamento nos três genótipos. Os pesquisadores acham importante definir a eficácia ao lado da questão de saber se a genotipagem beneficia crianças com asma. No grupo controle serão obtidas amostras de DNA para análise retrospectiva.
É seguro randomizar novamente as crianças que são randomizadas dentro do braço de controle, porque o tratamento com uma dose dupla de CI e a adição de um LABA são ambos os cuidados padrão. Uma revisão da Cochrane de 2009 mostrou que ambos os tratamentos provaram ser igualmente eficazes em crianças e adultos. A randomização no braço de controle é importante porque seria inútil se as crianças desse braço fossem tratadas acidentalmente com a mesma terapia. A randomização é necessária para tornar o estudo o mais pequeno e eficaz possível. Neste momento, os médicos não têm as ferramentas para determinar qual terapia é a melhor para cada criança. É por isso que os investigadores acham que é correto randomizar no braço de controle.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Edegem, Bélgica, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
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Groningen, Holanda, 9700RB
- University Medical Center Groningen
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Groningen, Holanda, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
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Hilversum, Holanda, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
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Drenthe
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Drachten, Drenthe, Holanda, 9202NN
- Nij Smellinghe
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Friesland
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Leeuwarden, Friesland, Holanda, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
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Gelderland
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Arnhem, Gelderland, Holanda, 6815 AD
- Rijnstate
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6525GA
- Radboudumc
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
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Noord-Brabant
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Breda, Noord-Brabant, Holanda, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
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Eindhoven, Noord-Brabant, Holanda, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
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Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Holanda, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
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Hoofddorp, Noord-Holland, Holanda, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
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Twente
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Enschede, Twente, Holanda, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
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Zuid-Holland
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Delft, Zuid-Holland, Holanda, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
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Den Haag, Zuid-Holland, Holanda, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3015CN
- Erasmus Medical Center
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
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Zürich, Suíça, CH-8032
- Kinderspital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico médico de asma (alguma vez) com base no histórico do paciente, reversibilidade do VEF1 ≥ 12% e/ou hiperresponsividade brônquica
- Sintomas atuais de asma (com base no escore ACT (≥12 anos) ou C-ACT (<12 anos) ≤ 19
- Uso de CI ≥ 3 meses antes da inclusão (dosagem inicial de CI, etapa 2 do tratamento de acordo com a diretriz de asma infantil NVK, Tabela 3)
- Técnica de inalação adequada (com base na pontuação da lista de verificação validada [21])
- Boa adesão autoavaliada ao tratamento de manutenção da asma
- Compreensão da língua holandesa
- Acesso à Internet em casa, disposto a preencher questionários na Internet
Critério de exclusão:
- Fumo ativo
- Doença cardíaca congênita
- Doença pulmonar grave além da asma (fibrose cística, discinesia ciliar primária, distúrbios pulmonares congênitos, distúrbios imunológicos graves)
- Uso de LABA nos últimos 6 meses
- uso de omalizumabe
- Internação em UTI no último ano
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Braço de tratamento guiado pelo genótipo ADRB2
No braço estratificado por genótipo, as crianças serão tratadas com base em seu genótipo ADRB2.
Crianças homozigotas para a variante de risco Arg16 e heterozigotas (Arg16Gly) serão tratadas com dosagens duplicadas de seus CIs.
Crianças homozigotas para o alelo selvagem (Gly16Gly) receberão LABA.
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Esta intervenção avalia se o tratamento guiado pelo genótipo ADRB2 leva a um melhor controle da asma após 3 meses em comparação com o tratamento usual em crianças que não estão controladas apesar do uso adequado e aderente de CI.
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Comparador Ativo: Braço de controle
No braço controle, a genotipagem será realizada para análise retrospectiva, mas as informações do genótipo não serão usadas para orientar o tratamento.
As crianças neste braço de estudo procederão à randomização entre a duplicação da dosagem de ICS (n=75) ou o tratamento com LABA (n=75), as duas opções adicionais mais comumente preferidas entre os pneumologistas pediátricos na Holanda.
Os investigadores optam por randomizar entre as duas opções de tratamento, uma vez que as diretrizes internacionais não concordam com a opção de tratamento preferida.
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No braço de controle, as crianças serão randomizadas para dose dupla de ICS ou ICS+LABA em vez de tratamento de acordo com seu genótipo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Controle da asma com base nas pontuações do teste de controle da asma (infância) nos primeiros 3 meses do estudo
Prazo: 3 meses
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Os pacientes preencherão o Teste de Controle da Asma (na infância) no início do estudo, após 3 meses [Pontuação de intervalo: 0 - 27, 20 ou mais significa asma sob controle]
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3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança no controle da asma em t = 6 meses (infância) Teste de controle da asma
Prazo: 6 meses
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Os pacientes preencherão o Teste de Controle da Asma (na infância) no início do estudo após 6 meses [Pontuação de intervalo: 0 - 27, 20 ou mais significa asma sob controle]
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6 meses
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Mudança nas faltas escolares relacionadas à asma
Prazo: 6 meses
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Os pacientes preencherão um questionário sobre faltas escolares relacionadas à asma [Pontuação mínima 0 dias, pontuação máxima superior a 10 dias]
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6 meses
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Mudança na terapia em t = 3 meses
Prazo: 3 meses
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Os pacientes serão questionados sobre que tipo de tratamento eles usam na visita inicial, após três meses
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3 meses
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Tempo para atingir o controle da asma (pontuação do teste de controle da asma ≥20)
Prazo: 6 meses
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Os pacientes preencherão o Teste de Controle da Asma (infância) na linha de base, todos os meses [Pontuação de intervalo: 0 - 27, 20 ou mais significa asma sob controle]
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6 meses
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Custo-efetividade do tratamento guiado pelo genótipo ADRB2 medido pelo Questionário de Custo de Produtividade
Prazo: 3 e 6 meses
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Os pacientes preencherão o Questionário de Custo de Produtividade aos 0, 3 e 6 meses. O IPCQ mede:
No absenteísmo, um menor número de dias perdidos representa um melhor resultado; No presenteísmo, um menor número de horas representa um melhor resultado Para o presenteísmo, o número de horas perdidas na produtividade é calculado pela seguinte fórmula usando dados do questionário. presenteísmo = número de dias de trabalho acometidos por doença * (1-escore de eficiência/10)*horas de trabalho por dia de trabalho. Isso resulta em um valor monetário para a perda de produtividade. |
3 e 6 meses
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Análise aprofundada de ômicas integrativas
Prazo: 0, 3 e 6 meses
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A não resposta ao tratamento com ICS será medida pela análise de amostras de fezes (microbioma) e zaragatoas nasais (epigenoma).
Cotonetes nasais serão coletados após 0, 3 e 6 meses e fezes após 1 mês
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0, 3 e 6 meses
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Mudança na qualidade de vida avaliada pela pontuação do Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ)
Prazo: 0, 3 e 6 meses
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Medido pelo Questionário de Qualidade de Vida Relacionada à Asma Pediátrica (PAQLQ). As crianças são convidadas a pensar sobre como foram durante a semana anterior e a responder a cada uma das 32 perguntas em uma escala de 7 pontos (7 = nem um pouco incomodado - 1 = extremamente incomodado). A pontuação geral do PAQLQ é a média de todas as 23 respostas e as pontuações dos domínios individuais são as médias dos itens nesses domínios. As subescalas são somadas. |
0, 3 e 6 meses
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Mudança nos escores de fadiga avaliados pelo questionário PedsQL
Prazo: 0, 3 e 6 meses
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Medido pelo questionário PedsQL, uma escala de pontuação genérica de 23 itens que consiste em questões de funcionamento fisiológico, funcionamento emocional, funcionamento social e funcionamento escolar com escalas multidimensionais.
As subescalas são somadas.
Este instrumento modular usa uma escala de 5 pontos: de 0 (nunca) a 4 (quase sempre).
Os itens são pontuados inversamente e transformados linearmente em uma escala de 0 a 100, como segue: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. 4 dimensões (funcionamento físico, emocional, social e escolar) são pontuadas.
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0, 3 e 6 meses
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alteração no VEF1 em t = 3 meses
Prazo: 0 e 3 meses
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O FEV1 será medido em 0 e 3 meses, a alteração no FEV1 será calculada.
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0 e 3 meses
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alteração no VEF1 em t = 6 meses
Prazo: 0, 3 e 6 meses
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FEV1 será medido em t = 0 e 6 meses, a mudança no FEV1 será calculada
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0, 3 e 6 meses
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alteração na fração de óxido nítrico exalado em t = 3 meses
Prazo: 0 e 3 meses
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As medidas de óxido nítrico exalado serão realizadas usando o Niox Vero em t = 0 e 3 meses
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0 e 3 meses
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alteração na fração de óxido nítrico exalado em t = 6 meses
Prazo: 0,3 e 6 meses
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As medidas de óxido nítrico exalado serão realizadas usando o Niox Vero em t=0. 3 e 6 meses
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0,3 e 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- NL63849.018.17
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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