Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Anwendung der Pharmakogenetik zur weiteren Verbesserung der Behandlung bei Kindern (PUFFIN)

6. November 2023 aktualisiert von: Prof. dr. A.H. Maitland-van der Zee, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Es besteht eine große Heterogenität im Ansprechen auf die Behandlung mit Asthmamedikamenten, und ein einheitlicher Ansatz, der auf den aktuellen Richtlinien basiert, ist möglicherweise nicht für alle Kinder mit Asthma geeignet. Es ist zu erwarten, dass Kinder mit einem oder mehreren Varianten-Allelen (Arg16Arg und Arg16Gly) innerhalb des Gens für den beta2-adrenergen Rezeptor (ADRB2), das für den beta2-Rezeptor kodiert, ein höheres Risiko haben, im Vergleich zu lang wirksamen Beta2-Agonisten (LABA) schlecht anzusprechen der Gly16Gly-Wildtyp.

Ziele Es sollte untersucht werden, ob eine ADRB2-Genotyp-gesteuerte Behandlung zu einer Verbesserung der Asthmakontrolle bei Kindern mit unkontrolliertem Asthma unter inhalativen Kortikosteroiden im Vergleich zur üblichen Behandlung führt.

Design Eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Präzisionsmedizinstudie wird in 20 niederländischen Krankenhäusern durchgeführt. 310 asthmatische Kinder (6-17 Jahre), die mit einer niedrigen Dosis von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) nicht gut eingestellt sind, werden eingeschlossen und über einen genotypgesteuerten und einen nicht genotypgesteuerten (Kontroll-) Arm randomisiert. Im Genotyp-geführten Arm werden Kinder mit Arg16Arg und Arg16Gly mit doppelten Dosierungen von ICS und mit dem Gly16Gly-Wildtyp mit zusätzlichem LABA behandelt. Im Kontrollarm werden die Kinder über beide Behandlungsoptionen randomisiert. Lungenfunktionsmessungen, Fragebögen mit Schwerpunkt auf Asthmakontrolle (ACT/c-ACT) und Lebensqualität werden bei drei Besuchen innerhalb von 6 Monaten erhoben. Das primäre Ergebnis wird eine Verbesserung der Asthmakontrolle sein, basierend auf einer wiederholten Messanalyse von c-ACT- oder ACT-Scores in den ersten drei Monaten der Studie. Weitere Kosteneffizienzstudien werden durchgeführt.

Schlussfolgerung Gegenwärtig wird die Pharmakogenetik bei pädiatrischem Asthma nicht eingesetzt. Diese Studie könnte den Weg ebnen, um vielversprechende Ergebnisse für eine genotypgesteuerte Behandlung von pädiatrischem Asthma in die klinische Praxis umzusetzen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studiendesign: nationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie

Dauer: 6 Monate, mit 3 Besuchen in den Krankenhäusern (bei t=0, t=3 Monate und t=6 Monate)

Setting: Patienten werden in ambulanten Asthmakliniken in Krankenhäusern der Sekundär- und Tertiärversorgung in den Niederlanden rekrutiert.

Beschreibung: Dreihundertzehn Kinder (6 bis 17 Jahre) mit einer ärztlichen Asthmadiagnose und unkontrollierten Asthmasymptomen trotz konsequenter und angemessener Anwendung von ICS für mindestens drei Monate (Asthmabehandlung der Stufe 2) werden für die Sekundär- und Tertiärversorgung rekrutiert Zentren in den Niederlanden. Alle Teilnehmer sind für eine Step-up-Asthmabehandlung (von Stufe 2 bis Stufe 3) nach Beurteilung durch den behandelnden Kinderarzt/Pädiatrie-Pneumologen geeignet. Die Teilnehmer werden randomisiert einem Genotyp-gesteuerten Behandlungsarm (n=155) oder einem Nicht-Genotyp-gesteuerten Behandlungsarm (n=155) mit normaler Versorgung zugeteilt und 6 Monate lang nachbeobachtet.

Genotypisierung vor Beginn der Behandlung Während des Baseline-Besuchs im Krankenhaus werden klinische Daten und biologische Proben (einschließlich einer DNA-Probe) gesammelt. Nach diesem Besuch wird die DNA-Probe an die Abteilung Klinische Chemie des Erasmus MC (Leiter: Prof. R. van Schaik) geschickt, um innerhalb einer Woche eine Genotypisierung des ADRB2-Gens durchzuführen. Der behandelnde Arzt passt das Behandlungsregime des Teilnehmers auf der Grundlage der Behandlungsempfehlung des Studienkoordinators an (Tabelle 1). Für die Kinder im Genotyp-Arm basiert dies auf dem Genotyp. Der behandelnde Arzt wird nicht wissen (verblindet sein), ob die Behandlungsempfehlung auf dem Genotyp (Interventionsarm) oder auf der Randomisierung (Kontrollarm) beruhte. Der Teilnehmer wird 6 Monate lang begleitet. Wenn der Teilnehmer nach t=3 Monaten immer noch unkontrolliert ist, wird die Behandlung angepasst. Alle Kinder werden genotypisiert, um den Einfluss des Genotyps auf den Behandlungserfolg in der üblichen Armgruppe retrospektiv zu beurteilen. Die Kinder sollten während der Studie dasselbe Inhalationsgerät verwenden, um Verwirrung darüber zu vermeiden, wie sie ihre Medikamente inhalieren sollen.

Um die Hypothese zu testen, ist es außerdem notwendig, genügend Kinder in die Kontrollgruppe mit Arg16Arg oder Arg16Gly aufzunehmen, um mit LABA behandelt zu werden. Die Anzahl der mit LABA und ICS behandelten Kinder sollte in der Kontrollgruppe gleich sein. Daher werden Kinder in der Kontrollgruppe über die Verdopplung von ICS (n = 77) und die Zugabe von LABA (n = 77) randomisiert. Dies wird zu einer geschätzten Anzahl von Kindern mit Arg16Arg oder Arg16Gly von 51 führen, die LABA add-on erhalten. Auf diese Weise ist die Aussagekraft hoch genug, um die Wirksamkeit beider Behandlungsoptionen in den drei Genotypen zu bestimmen. Die Forscher finden es wichtig, die Wirksamkeit neben der Frage zu definieren, ob die Genotypisierung Kindern mit Asthma nützt. In der Kontrollgruppe werden DNA-Proben zur retrospektiven Analyse entnommen.

Es ist sicher, die Kinder, die innerhalb des Kontrollarms randomisiert wurden, erneut zu randomisieren, da die Behandlung mit einer doppelten Dosis von ICS und das Hinzufügen eines LABA beide Standardbehandlungen sind. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2009 hat gezeigt, dass sich beide Behandlungen bei Kindern und Erwachsenen als gleich wirksam erwiesen haben. Die Randomisierung im Kontrollarm ist wichtig, da es aussichtslos wäre, wenn die Kinder in diesem Arm versehentlich mit der gleichen Therapie behandelt würden. Die Randomisierung ist notwendig, um die Studie so klein und effektiv wie möglich zu gestalten. Derzeit verfügen Ärzte nicht über die Mittel, um festzustellen, welche Therapie für jedes Kind die beste ist. Deshalb halten es die Untersucher für richtig, im Kontrollarm zu randomisieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

102

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Edegem, Belgien, B-2650
        • Universitair Ziekenhuis Antwerpen
  • Niederlande
      • Groningen, Niederlande, 9700RB
        • University Medical Center Groningen
      • Groningen, Niederlande, 9728NT
        • Martini Ziekenhuis
      • Hilversum, Niederlande, 1213 XZ
        • Tergooi Ziekenhuis
    • Drenthe
      • Drachten, Drenthe, Niederlande, 9202NN
        • Nij Smellinghe
    • Friesland
      • Leeuwarden, Friesland, Niederlande, 8934AD
        • Medisch Centrum Leeuwarden
    • Gelderland
      • Arnhem, Gelderland, Niederlande, 6815 AD
        • Rijnstate
      • Nijmegen, Gelderland, Niederlande, 6525GA
        • Radboudumc
      • Nijmegen, Gelderland, Niederlande, 6532 SZ
        • Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
    • Noord-Brabant
      • Breda, Noord-Brabant, Niederlande, 4818CK
        • Amphia ziekenhuis
      • Eindhoven, Noord-Brabant, Niederlande, 5623 EJ
        • Catharina ziekenhuis
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Niederlande, 1081 HV
        • VUmc locatie Boelelaan
      • Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Niederlande, 1105AZ
        • Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
      • Hoofddorp, Noord-Holland, Niederlande, 0031232245730
        • Spaarne Gasthuis
    • Twente
      • Enschede, Twente, Niederlande, 7512 KZ
        • Medisch Spectrum Twente
    • Zuid-Holland
      • Delft, Zuid-Holland, Niederlande, 2625 AD
        • Reinier de Graaf Gasthuis
      • Den Haag, Zuid-Holland, Niederlande, 2545 AA
        • Haga Ziekenhuis
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Niederlande, 3045 PM
        • Sint Franciscus Gasthuis
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Niederlande, 3015CN
        • Erasmus Medical Center
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Niederlande, 3079 DZ
        • Maasstadziekenhuis
  • Schweiz
      • Zürich, Schweiz, CH-8032
        • Kinderspital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Jahre bis 17 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Ärztliche Diagnose von Asthma (jemals) basierend auf der Anamnese, FEV1-Reversibilität ≥ 12 % und/oder bronchiale Hyperreagibilität
  • Aktuelle Asthmasymptome (basierend auf ACT (≥ 12 Jahre) oder C-ACT (< 12 Jahre) Score ≤ 19
  • ICS-Einsatz ≥ 3 Monate vor Einschluss (Startdosis ICS, Behandlungsschritt 2 gemäß Kinder-Asthma-Leitlinie NVK, Tabelle 3)
  • Angemessene Inhalationstechnik (basierend auf validiertem Checklisten-Score [21])
  • Selbsteingeschätzte gute Einhaltung der Asthma-Erhaltungstherapie
  • Verständnis der niederländischen Sprache
  • Internetzugang zu Hause, bereit, Internet-Fragebögen auszufüllen

Ausschlusskriterien:

  • Aktives Rauchen
  • Angeborenen Herzfehler
  • Schwere Lungenerkrankung außer Asthma (zystische Fibrose, primäre Ziliendyskinesie, angeborene Lungenerkrankungen, schwere Immunerkrankungen)
  • LABA-Einsatz in den letzten 6 Monaten
  • Anwendung von Omalizumab
  • Aufnahme auf die Intensivstation im Vorjahr

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: ADRB2-Genotyp-geführter Behandlungsarm
Im genotypstratifizierten Arm werden Kinder auf der Grundlage ihres ADRB2-Genotyps behandelt. Kinder, die homozygot für die Risikovariante Arg16 und heterozygot (Arg16Gly) sind, werden mit doppelter Dosierung ihres ICS behandelt. Kinder, die für das Wildtyp-Allel (Gly16Gly) homozygot sind, erhalten LABA.
Genetisch: ADRB2-Genotyp-geführte Behandlung
Diese Intervention bewertet, ob eine ADRB2-Genotyp-gesteuerte Behandlung nach 3 Monaten zu einer besseren Asthmakontrolle im Vergleich zur üblichen Behandlung bei Kindern führt, die trotz konsequenter und angemessener Anwendung von ICS unkontrolliert sind.
Aktiver Komparator: Steuerarm
Im Kontrollarm wird die Genotypisierung für die retrospektive Analyse durchgeführt, aber die Genotypinformationen werden nicht zur Steuerung der Behandlung verwendet. Kinder in diesem Studienarm erhalten eine Randomisierung zwischen doppelter ICS-Dosierung (n=75) oder LABA-Behandlung (n=75), den beiden am häufigsten bevorzugten Zusatzoptionen unter pädiatrischen Pneumologen in den Niederlanden. Die Prüfärzte entscheiden sich für eine Randomisierung zwischen beiden Behandlungsoptionen, da sich die internationalen Richtlinien nicht auf die bevorzugte Behandlungsoption einigen.
Sonstiges: Randomisierung
In der Kontrollgruppe werden die Kinder gemäß ihrem Genotyp anstelle einer Behandlung mit ICS in doppelter Dosis oder ICS+LABA randomisiert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Asthmakontrolle basierend auf (Kindheits-)Asthma-Kontrolltestergebnissen in den ersten 3 Monaten der Studie
Zeitfenster: 3 Monate
Die Patienten füllen den (Kinder-)Asthma-Kontrolltest zu Studienbeginn nach 3 Monaten aus [Wertebereich: 0 - 27, 20 oder mehr bedeutet Asthma unter Kontrolle]
3 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Asthmakontrolle bei t=6 Monate (Kindheits-)Asthma Control Test
Zeitfenster: 6 Monate
Die Patienten füllen den (Kinder-)Asthma-Kontrolltest zu Studienbeginn nach 6 Monaten aus [Wertebereich: 0 - 27, 20 oder mehr bedeutet Asthma unter Kontrolle]
6 Monate
Veränderung der asthmabedingten Schulabsenzen
Zeitfenster: 6 Monate
Die Patienten füllen einen Fragebogen zu asthmabedingten Schulabsenzen aus [Mindestwert 0 Tage, Höchstwert mehr als 10 Tage]
6 Monate
Therapiewechsel in t = 3 Monate
Zeitfenster: 3 Monate
Die Patienten werden bei der Erstuntersuchung nach drei Monaten gefragt, welche Art von Behandlung sie verwenden
3 Monate
Zeit bis zur Asthmakontrolle (Asthma Control Test Score ≥20)
Zeitfenster: 6 Monate
Die Patienten füllen den (Kinder-)Asthma-Kontrolltest jeden Monat zu Studienbeginn aus [Wertebereich: 0 - 27, 20 oder mehr bedeutet Asthma unter Kontrolle]
6 Monate
Kosteneffektivität der ADRB2-Genotyp-gesteuerten Behandlung, gemessen anhand des Productivity Cost Questionnaire
Zeitfenster: 3 und 6 Monate

Die Patienten füllen den Produktivitätskosten-Fragebogen nach 0, 3 und 6 Monaten aus. Das IPCQ misst:

  1. Fehlzeiten (Anzahl der krankheitsbedingten Abwesenheitstage in den 4 Wochen) – Minimum ist 0, Maximum (theoretisch) ist 28 Tage
  2. Präsentismus (Produktivitätsverlust während der Arbeit aufgrund von Krankheit) – Minimum ist 0, Maximum ist 224 Stunden.

Bei Fehlzeiten stellt eine geringere Anzahl von Fehltagen bei der Arbeit ein besseres Ergebnis dar; Beim Präsentismus stellt eine geringere Stundenzahl ein besseres Ergebnis dar. Beim Präsentismus wird die Anzahl der Stunden des Produktivitätsverlusts anhand der folgenden Formel unter Verwendung der Daten aus dem Fragebogen berechnet.

Präsentismus = Anzahl der von Krankheit betroffenen Arbeitstage * (1-Efficiencyscore/10)*Arbeitsstunden pro Arbeitstag.

Dies führt zu einem monetären Wert für den Produktivitätsverlust.
3 und 6 Monate
Eingehende integrative -omics-Analyse
Zeitfenster: 0, 3 und 6 Monate
Das Nichtansprechen auf die ICS-Behandlung wird durch die Analyse von Kotproben (Mikrobiom) und Nasenabstrichen (Epigenom) gemessen. Nasenabstriche werden nach 0, 3 und 6 Monaten und Kot nach 1 Monat gesammelt
0, 3 und 6 Monate
Veränderung der Lebensqualität, bewertet anhand des Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ)-Scores
Zeitfenster: 0, 3 und 6 Monate

Gemessen anhand des Pediatric Asthma-related Quality of Life Questionnaire (PAQLQ). Die Kinder werden gebeten, darüber nachzudenken, wie es ihnen in der vergangenen Woche gegangen ist, und jede der 32 Fragen auf einer 7-Punkte-Skala zu beantworten (7 = überhaupt nicht gestört -

1 = extrem gestört). Der PAQLQ-Gesamtwert ist der Mittelwert aller 23 Antworten, und die einzelnen Bereichswerte sind die Mittelwerte der Elemente in diesen Bereichen. Subskalen werden summiert.
0, 3 und 6 Monate
Änderung der mit dem PedsQL-Fragebogen bewerteten Müdigkeitswerte
Zeitfenster: 0, 3 und 6 Monate
Gemessen mit dem PedsQL-Fragebogen, einer generischen Bewertungsskala mit 23 Punkten, die aus Fragen zur physiologischen Funktion, emotionalen Funktion, sozialen Funktion und schulischen Funktion mit mehrdimensionalen Skalen besteht. Subskalen werden summiert. Dieses modulare Instrument verwendet eine 5-Punkte-Skala: von 0 (nie) bis 4 (fast immer). Items werden umgekehrt bewertet und wie folgt linear auf eine Skala von 0–100 transformiert: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. 4 Dimensionen (körperlich, emotional, sozial und schulische Funktionsfähigkeit) werden bewertet.
0, 3 und 6 Monate
Veränderung des FEV1 bei t = 3 Monate
Zeitfenster: 0 und 3 Monate
FEV1 wird nach 0 und 3 Monaten gemessen, die Veränderung von FEV1 wird berechnet.
0 und 3 Monate
Veränderung des FEV1 bei t = 6 Monate
Zeitfenster: 0, 3 und 6 Monate
FEV1 wird bei t=0 und 6 Monaten gemessen, die Veränderung von FEV1 wird berechnet
0, 3 und 6 Monate
Änderung des Anteils an ausgeatmetem Stickoxid bei t = 3 Monate
Zeitfenster: 0 und 3 Monate
Messungen des ausgeatmeten Stickstoffmonoxids werden mit dem Niox Vero bei t=0 und 3 Monaten durchgeführt
0 und 3 Monate
Änderung des Anteils an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid bei t = 6 Monate
Zeitfenster: 0,3 und 6 Monate
Messungen des ausgeatmeten Stickstoffmonoxids werden mit dem Niox Vero bei t=0 durchgeführt. 3 und 6 Monate
0,3 und 6 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Mitarbeiter

Dutch Lung Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

12. Juni 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

18. Oktober 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

18. Oktober 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Mai 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. August 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

31. August 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • NL63849.018.17

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren