Utilisation de la pharmacogénétique pour une amélioration supplémentaire du traitement chez les enfants (PUFFIN)
Il existe une grande hétérogénéité dans la réponse au traitement des médicaments contre l'asthme et une approche unique basée sur les lignes directrices actuelles pourrait ne pas convenir à tous les enfants asthmatiques. On s'attend à ce que les enfants avec un ou plusieurs allèles variants (Arg16Arg et Arg16Gly) dans le gène du récepteur bêta2-adrénergique (ADRB2) codant pour le récepteur bêta2 aient un risque plus élevé de mal répondre aux bêta2-agonistes à action prolongée (BALA) par rapport aux le type sauvage Gly16Gly.
Objectifs Étudier si le traitement guidé par le génotype ADRB2 entraînera une amélioration du contrôle de l'asthme chez les enfants souffrant d'asthme non contrôlé sous corticostéroïdes inhalés par rapport aux soins habituels.
Conception Un essai randomisé multicentrique, en double aveugle, de médecine de précision sera mené dans 20 hôpitaux néerlandais. 310 enfants asthmatiques (6-17 ans) mal contrôlés par une faible dose de corticoïdes inhalés (CSI) seront inclus et randomisés dans un bras génotype guidé et un bras non génotype guidé (contrôle). Dans le bras guidé par le génotype, les enfants avec Arg16Arg et Arg16Gly seront traités avec des doubles doses d'ICS et avec le type sauvage Gly16Gly avec ajout de LABA. Dans le groupe témoin, les enfants seront randomisés pour les deux options de traitement. Les mesures de la fonction pulmonaire, les questionnaires axés sur le contrôle de l'asthme (ACT/c-ACT) et la qualité de vie, seront obtenus en trois visites dans les 6 mois. Le résultat principal sera l'amélioration du contrôle de l'asthme sur la base d'une analyse de mesure répétée des scores c-ACT ou ACT au cours des trois premiers mois de l'essai. Des études de rentabilité supplémentaires seront réalisées.
Conclusion Actuellement, la pharmacogénétique n'est pas utilisée dans les asthmes pédiatriques. Cet essai pourrait ouvrir la voie à la mise en œuvre de résultats prometteurs pour le traitement guidé par le génotype de l'asthme pédiatrique dans la pratique clinique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Conception de l'étude : essai contrôlé randomisé national, multicentrique, en double aveugle
Durée : 6 mois, avec 3 visites dans les hôpitaux (à t=0, t=3 mois et t=6 mois)
Contexte : Les patients sont recrutés dans des cliniques externes d'asthme dans des hôpitaux de soins secondaires et tertiaires aux Pays-Bas.
La description : Trois cent dix enfants (âgés de 6 à 17 ans) avec un diagnostic d'asthme d'un médecin et des symptômes d'asthme non contrôlés malgré une utilisation adhérente et adéquate des CSI pendant au moins trois mois (traitement de l'asthme étape 2) seront recrutés par les soins secondaires et tertiaires centres aux Pays-Bas. Tous les participants sont éligibles pour un traitement intensif de l'asthme (de l'étape 2 à l'étape 3) tel qu'évalué par le pédiatre/pneumologue pédiatre traitant. Les participants seront randomisés dans un bras de traitement guidé par le génotype (n = 155) ou dans un bras de soins habituels non guidés par le génotype (n = 155) et suivis pendant 6 mois.
Génotypage avant le début du traitement Lors de la visite de référence à l'hôpital, des données cliniques et des échantillons biologiques (y compris un échantillon d'ADN) seront collectés. Lors de cette visite, l'échantillon d'ADN sera envoyé au département de chimie clinique de l'Erasmus MC (Responsable : Prof. R. van Schaik) pour effectuer le génotypage du gène ADRB2 dans un délai d'une semaine. Le médecin traitant adaptera le régime de traitement du participant en fonction des conseils de traitement du coordinateur de l'étude (tableau 1). Pour les enfants du bras génotype, cela sera basé sur le génotype. Le médecin traitant ne saura pas (être en aveugle) si le conseil de traitement était basé sur le génotype (bras d'intervention) ou basé sur la randomisation (bras contrôle). Le participant sera suivi pendant 6 mois. Si le participant est toujours non contrôlé à t=3 mois, le traitement sera adapté. Tous les enfants seront génotypés, afin d'évaluer rétrospectivement l'influence du génotype sur le résultat du traitement dans le groupe de bras habituel. Les enfants doivent utiliser le même dispositif d'inhalation pendant l'étude pour éviter toute confusion sur la façon dont ils doivent inhaler leurs médicaments.
De plus, pour tester l'hypothèse, il est nécessaire d'inclure suffisamment d'enfants dans le groupe témoin avec Arg16Arg ou Arg16Gly à traiter avec LABA. Le nombre d'enfants traités par LABA et ICS devrait être égal dans le groupe témoin. Par conséquent, les enfants sont randomisés dans le groupe témoin pour doubler l'ICS (n = 77) et ajouter LABA (n = 77). Cela conduira à un nombre estimé d'enfants avec Arg16Arg ou Arg16Gly de 51 qui recevront LABA supplémentaire. De cette manière, la puissance est suffisamment élevée pour déterminer l'efficacité des deux options de traitement dans les trois génotypes. Les enquêteurs trouvent important de définir l'efficacité à côté de la question de savoir si le génotypage profite aux enfants asthmatiques. Dans le groupe témoin, des échantillons d'ADN seront obtenus pour une analyse rétrospective.
Il est sûr de randomiser à nouveau les enfants qui sont randomisés dans le bras témoin, car le traitement avec une double dose de CSI et l'ajout d'un LABA sont tous deux la norme de soins. Une revue Cochrane de 2009 a montré que les deux traitements se sont avérés aussi efficaces chez les enfants que chez les adultes. La randomisation dans le bras témoin est importante car il serait inutile que les enfants de ce bras soient traités avec le même traitement par accident. La randomisation est nécessaire pour rendre l'essai aussi petit et efficace que possible. À l'heure actuelle, les médecins ne disposent pas des outils nécessaires pour déterminer quelle thérapie est la meilleure pour chaque enfant. C'est pourquoi les investigateurs pensent qu'il est correct de randomiser dans le bras contrôle.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Edegem, Belgique, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
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Groningen, Pays-Bas, 9700RB
- University Medical Center Groningen
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Groningen, Pays-Bas, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
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Hilversum, Pays-Bas, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
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Drenthe
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Drachten, Drenthe, Pays-Bas, 9202NN
- Nij Smellinghe
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Friesland
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Leeuwarden, Friesland, Pays-Bas, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
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Gelderland
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Arnhem, Gelderland, Pays-Bas, 6815 AD
- Rijnstate
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Nijmegen, Gelderland, Pays-Bas, 6525GA
- Radboudumc
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Nijmegen, Gelderland, Pays-Bas, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
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Noord-Brabant
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Breda, Noord-Brabant, Pays-Bas, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
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Eindhoven, Noord-Brabant, Pays-Bas, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Pays-Bas, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
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Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Pays-Bas, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
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Hoofddorp, Noord-Holland, Pays-Bas, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
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Twente
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Enschede, Twente, Pays-Bas, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
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Zuid-Holland
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Delft, Zuid-Holland, Pays-Bas, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
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Den Haag, Zuid-Holland, Pays-Bas, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Pays-Bas, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Pays-Bas, 3015CN
- Erasmus Medical Center
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Rotterdam, Zuid-Holland, Pays-Bas, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
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Zürich, Suisse, CH-8032
- Kinderspital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic d'asthme (déjà) par le médecin sur la base des antécédents du patient, d'une réversibilité du VEMS ≥ 12 % et/ou d'une hyperréactivité bronchique
- Symptômes asthmatiques actuels (basés sur le score ACT (≥12 ans) ou C-ACT (<12 ans) ≤ 19
- Utilisation des CSI ≥ 3 mois avant l'inclusion (dosage initial des CSI, étape 2 du traitement selon la directive NVK sur l'asthme infantile, tableau 3)
- Technique d'inhalation adéquate (basée sur le score de la liste de contrôle validée [21])
- Bonne observance auto-évaluée du traitement d'entretien de l'asthme
- Compréhension de la langue néerlandaise
- Accès Internet à domicile, prêt à remplir des questionnaires Internet
Critère d'exclusion:
- Tabagisme actif
- Maladie cardiaque congénitale
- Maladie pulmonaire grave autre que l'asthme (fibrose kystique, dyskinésie ciliaire primitive, troubles pulmonaires congénitaux, troubles immunitaires graves)
- Utilisation de LABA au cours des 6 derniers mois
- Utilisation de l'omalizumab
- Admission aux soins intensifs l'année précédente
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras de traitement guidé par le génotype ADRB2
Dans le bras stratifié par génotype, les enfants seront traités en fonction de leur génotype ADRB2.
Les enfants homozygotes pour le variant à risque Arg16 et hétérozygotes (Arg16Gly) seront traités en doublant les doses de leur CSI.
Les enfants homozygotes pour l'allèle de type sauvage (Gly16Gly) recevront LABA.
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Cette intervention évalue si le traitement guidé par le génotype ADRB2 conduit à un meilleur contrôle de l'asthme après 3 mois par rapport aux soins habituels chez les enfants qui ne sont pas contrôlés malgré une utilisation adhérente et adéquate des CSI.
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Comparateur actif: Bras de commande
Dans le bras contrôle, le génotypage sera effectué pour une analyse rétrospective, mais les informations sur le génotype ne seront pas utilisées pour guider le traitement.
Les enfants de ce groupe d'étude procéderont à la randomisation entre le doublement de la dose de CSI (n = 75) ou le traitement BALA (n = 75), les deux options complémentaires les plus couramment préférées par les pneumologues pédiatriques aux Pays-Bas.
Les enquêteurs ont choisi de randomiser entre les deux options de traitement, car les directives internationales ne s'accordent pas sur l'option de traitement préférée.
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Dans le bras contrôle, les enfants seront randomisés sur une double dose de CSI ou CSI+BALA au lieu d'un traitement en fonction de leur génotype.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Contrôle de l'asthme basé sur les résultats du test de contrôle de l'asthme (chez l'enfant) au cours des 3 premiers mois de l'essai
Délai: 3 mois
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Les patients rempliront le test de contrôle de l'asthme (chez l'enfant) au départ, après 3 mois [score : 0 - 27, 20 ou plus signifie que l'asthme est sous contrôle]
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3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification du contrôle de l'asthme à t=6 mois (enfance-)Test de contrôle de l'asthme
Délai: 6 mois
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Les patients rempliront le test de contrôle de l'asthme (chez l'enfant) au départ après 6 mois [score : 0 - 27, 20 ou plus signifie que l'asthme est sous contrôle]
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6 mois
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Évolution des absences scolaires liées à l'asthme
Délai: 6 mois
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Les patients rempliront un questionnaire sur les absences scolaires liées à l'asthme [score minimum 0 jours, score maximum plus de 10 jours]
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6 mois
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Changement de traitement en t = 3 mois
Délai: 3 mois
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Les patients seront interrogés sur le type de traitement qu'ils utilisent lors de la visite de référence, après trois mois
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3 mois
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Temps nécessaire pour atteindre le contrôle de l'asthme (score au test de contrôle de l'asthme ≥ 20)
Délai: 6 mois
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Les patients rempliront le test de contrôle de l'asthme (chez l'enfant) au départ, tous les mois [score : 0 - 27, 20 ou plus signifie que l'asthme est sous contrôle]
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6 mois
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Rapport coût-efficacité du traitement guidé par le génotype ADRB2 mesuré par le questionnaire sur les coûts de productivité
Délai: 3 et 6 mois
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Les patients rempliront le questionnaire sur les coûts de productivité à 0, 3 et 6 mois. L'IPCQ mesure :
En cas d'absentéisme, un nombre inférieur de jours d'absence au travail représente un meilleur résultat ; Dans le présentéisme, un nombre d'heures inférieur représente un meilleur résultat. Pour le présentéisme, le nombre d'heures de perte de productivité est calculé par la formule suivante en utilisant les données du questionnaire. présentéisme = nombre de jours de travail affectés par la maladie * (1-score d'efficacité/10)*heures de travail par jour de travail. Il en résulte une valeur monétaire pour la perte de productivité. |
3 et 6 mois
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Analyse approfondie en omique intégrative
Délai: 0, 3 et 6 mois
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La non-réponse au traitement ICS sera mesurée en analysant des échantillons de matières fécales (microbiome) et des prélèvements nasaux (épigénome).
Les écouvillons nasaux seront collectés après 0, 3 et 6 mois et les matières fécales après 1 mois
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0, 3 et 6 mois
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Modification de la qualité de vie évaluée par le score du questionnaire sur la qualité de vie de l'asthme pédiatrique (PAQLQ)
Délai: 0, 3 et 6 mois
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Mesuré par le questionnaire sur la qualité de vie liée à l'asthme pédiatrique (PAQLQ). On demande aux enfants de réfléchir à comment ils ont été au cours de la semaine précédente et de répondre à chacune des 32 questions sur une échelle de 7 points (7 = pas dérangé du tout - 1 = extrêmement gêné). Le score PAQLQ global est la moyenne des 23 réponses et les scores des domaines individuels sont les moyennes des éléments de ces domaines. Les sous-échelles sont additionnées. |
0, 3 et 6 mois
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Évolution des scores de fatigue évalués par le questionnaire PedsQL
Délai: 0, 3 et 6 mois
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Mesuré par le questionnaire PedsQL, une échelle de score générique de 23 items comprenant des questions sur le fonctionnement physiologique, le fonctionnement émotionnel, le fonctionnement social et le fonctionnement scolaire avec des échelles multidimensionnelles.
Les sous-échelles sont additionnées.
Cet instrument modulaire utilise une échelle à 5 points : de 0 (jamais) à 4 (presque toujours).
Les items sont notés en sens inverse et transformés linéairement sur une échelle de 0 à 100 comme suit : 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. 4 dimensions (physique, émotionnelle, sociale et fonctionnement scolaire) sont notées.
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0, 3 et 6 mois
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variation du VEMS à t = 3 mois
Délai: 0 et 3 mois
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Le VEMS sera mesuré à 0 et 3 mois, la variation du VEMS sera calculée.
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0 et 3 mois
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variation du VEMS à t = 6 mois
Délai: 0, 3 et 6 mois
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Le VEMS sera mesuré à t=0 et 6 mois, la variation du VEMS sera calculée
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0, 3 et 6 mois
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variation de la fraction de monoxyde d'azote expiré à t=3 mois
Délai: 0 et 3 mois
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Les mesures d'oxyde nitrique expiré seront effectuées à l'aide du Niox Vero à t = 0 et 3 mois
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0 et 3 mois
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variation de la fraction de monoxyde d'azote expiré à t=6 mois
Délai: 0,3 et 6 mois
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Les mesures d'oxyde nitrique expiré seront effectuées à l'aide du Niox Vero à t=0. 3 et 6 mois
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0,3 et 6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- NL63849.018.17
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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