Farmacogenetica Gebruik voor verdere verbetering van de behandeling bij kinderen (PUFFIN)
Er is een grote heterogeniteit in de respons op de behandeling van astmamedicatie en een one-size-fits-all-benadering op basis van de huidige richtlijnen is misschien niet geschikt voor alle kinderen met astma. Verwacht wordt dat kinderen met een of meer variante allelen (Arg16Arg en Arg16Gly) binnen het gen voor de bèta2-adrenerge receptor (ADRB2) dat codeert voor de bèta2-receptor, een hoger risico hebben om slecht te reageren op langwerkende bèta2-agonisten (LABA) in vergelijking met het wildtype Gly16Gly.
Doelstellingen Onderzoeken of ADRB2-genotypegestuurde behandeling zal leiden tot een verbetering van de astmacontrole bij kinderen met ongecontroleerde astma die inhalatiecorticosteroïden gebruiken in vergelijking met de gebruikelijke zorg.
Opzet Een multicenter, dubbelblind, precisiegeneeskundig, gerandomiseerd onderzoek zal worden uitgevoerd in 20 Nederlandse ziekenhuizen. 310 astmatische kinderen (6-17 jaar) die niet goed onder controle zijn met een lage dosis inhalatiecorticosteroïden (ICS) zullen worden geïncludeerd en gerandomiseerd over een genotypegestuurde en een niet-genotypegestuurde (controle)arm. In de genotype-geleide arm zullen kinderen met Arg16Arg en Arg16Gly worden behandeld met dubbele doseringen ICS en met het wildtype Gly16Gly met add-on LABA. In de controle-arm worden kinderen gerandomiseerd over beide behandelingsopties. Longfunctiemetingen, vragenlijsten gericht op astmacontrole (ACT/c-ACT) en kwaliteit van leven, worden verkregen in drie bezoeken binnen 6 maanden. Het primaire resultaat is verbetering van de astmacontrole op basis van herhaalde meetanalyse van c-ACT- of ACT-scores in de eerste drie maanden van het onderzoek. Er zullen aanvullende kosteneffectiviteitsonderzoeken worden uitgevoerd.
Conclusie Momenteel wordt farmacogenetica niet gebruikt bij astma bij kinderen. Deze proef kan de weg vrijmaken om veelbelovende resultaten voor genotype-gestuurde behandeling van astma bij kinderen in de klinische praktijk te implementeren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Onderzoeksopzet: nationale, multicentrische, dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie
Duur: 6 maanden, met 3 bezoeken in de ziekenhuizen (op t=0, t=3 maanden en t=6 maanden)
Omgeving: Patiënten worden geworven op poliklinieken voor astma in tweede- en derdelijnsziekenhuizen in Nederland.
Beschrijving: Driehonderdtien kinderen (6 tot 17 jaar oud) met de diagnose van astma door een arts en ongecontroleerde astmasymptomen ondanks aanhoudend en adequaat gebruik van ICS gedurende ten minste drie maanden (behandeling van astma stap 2) zullen worden geworven door secundaire en tertiaire zorg centra in Nederland. Alle deelnemers komen in aanmerking voor step-up astmabehandeling (van stap 2 naar stap 3) zoals beoordeeld door de behandelend kinderarts/kinderlongarts. Deelnemers worden gerandomiseerd naar een genotype-geleide behandelingsarm (n=155) of naar een gebruikelijke zorg, niet-genotype-geleide arm (n=155) en gedurende 6 maanden gevolgd.
Genotypering voor aanvang van de behandeling Tijdens het baselinebezoek in het ziekenhuis worden klinische gegevens en biologische monsters (waaronder een DNA-monster) verzameld. Bij dit bezoek wordt het DNA-monster opgestuurd naar de afdeling Klinische Chemie van het Erasmus MC (hoofd: prof.dr.ir. R. van Schaik) om binnen een week genotypering van het ADRB2-gen uit te voeren. Op basis van het behandeladvies van de studiecoördinator zal de behandelend arts het behandelregime van de deelnemer aanpassen (tabel 1). Voor de kinderen in de genotype-arm zal dit gebaseerd zijn op het genotype. De behandelend arts weet niet (wordt geblindeerd) of het behandeladvies is gebaseerd op het genotype (interventie-arm) of op randomisatie (controle-arm). De deelnemer wordt gedurende 6 maanden gevolgd. Als de deelnemer op t=3 maanden nog steeds niet onder controle is, wordt de behandeling aangepast. Alle kinderen zullen gegenotypeerd worden om achteraf de invloed van het genotype op het behandelresultaat in de gebruikelijke armgroep te beoordelen. De kinderen moeten tijdens het onderzoek hetzelfde inhalatieapparaat gebruiken om verwarring te voorkomen over hoe ze hun medicatie moeten inhaleren.
Bovendien is het voor het testen van de hypothese noodzakelijk om voldoende kinderen in de controlegroep met Arg16Arg of Arg16Gly op te nemen om met LABA behandeld te worden. Het aantal kinderen dat wordt behandeld met LABA en ICS moet gelijk zijn in de controlegroep. Daarom worden kinderen in de controlegroep gerandomiseerd over verdubbeling van ICS (n=77) en toevoeging van LABA (n=77). Dit zal leiden tot een geschat aantal kinderen met Arg16Arg of Arg16Gly van 51 die LABA add-on krijgen. Op deze manier is de power hoog genoeg om de effectiviteit van beide behandelingsopties in de drie genotypen te bepalen. De onderzoekers vinden het belangrijk om effectiviteit te definiëren naast de vraag of genotypering gunstig is voor kinderen met astma. In de controlegroep worden DNA-monsters afgenomen voor retrospectieve analyse.
Het is veilig om de kinderen die gerandomiseerd zijn binnen de controle-arm weer te randomiseren, omdat zowel behandeling met een dubbele dosis ICS als toevoeging van een LABA standaardbehandeling zijn. Een Cochrane-review uit 2009 heeft aangetoond dat beide behandelingen even effectief zijn gebleken bij zowel kinderen als volwassenen Randomisatie in de controle-arm is belangrijk omdat het zinloos zou zijn als de kinderen in deze arm per ongeluk met dezelfde therapie zouden worden behandeld. Randomisatie is nodig om de proef zo klein en effectief mogelijk te maken. Op dit moment hebben artsen niet de middelen om te bepalen welke therapie voor elk kind de beste is. Daarom vinden de onderzoekers het juist om te randomiseren in de controle-arm.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Edegem, België, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Nederland, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Nederland, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Nederland, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Nederland, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Nederland, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Nederland, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Nederland, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Nederland, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Nederland, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Nederland, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Nederland, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Nederland, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Nederland, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Nederland, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Zwitserland, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Diagnose van de arts van astma (ooit) op basis van de anamnese van de patiënt, FEV1-reversibiliteit ≥ 12% en/of bronchiale hyperreactiviteit
- Huidige astmasymptomen (gebaseerd op ACT (≥12 jaar) of C-ACT (<12 jaar) score ≤ 19
- ICS gebruik ≥ 3 maanden voor opname (startdosering ICS, behandelstap 2 volgens richtlijn kinderastma NVK, Tabel 3)
- Adequate inhalatietechniek (gebaseerd op gevalideerde checklistscore [21])
- Zelf beoordeelde goede therapietrouw bij onderhoudsbehandeling van astma
- Begrip van de Nederlandse taal
- Internettoegang thuis, bereid om internetvragenlijsten in te vullen
Uitsluitingscriteria:
- Actief roken
- Aangeboren hartafwijkingen
- Ernstige longziekte anders dan astma (cystische fibrose, primaire ciliaire dyskinesie, aangeboren longaandoeningen, ernstige immuunstoornissen)
- LABA-gebruik in de afgelopen 6 maanden
- Omalizumab gebruiken
- IC-opname in het voorgaande jaar
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: ADRB2-genotype geleide behandelingsarm
In de genotype-gestratificeerde arm worden kinderen behandeld op basis van hun ADRB2-genotype.
Kinderen die homozygoot zijn voor de risicovariant Arg16 en heterozygoten (Arg16Gly) zullen worden behandeld met een verdubbeling van de dosering van hun ICS.
Kinderen die homozygoot zijn voor het wildtype allel (Gly16Gly) krijgen LABA.
|
Deze interventie beoordeelt of ADRB2-genotypegestuurde behandeling leidt tot betere astmacontrole na 3 maanden in vergelijking met gebruikelijke zorg bij kinderen die niet onder controle zijn ondanks therapietrouw en adequaat gebruik van ICS.
|
|
Actieve vergelijker: Bedieningsarm
In de controle-arm wordt genotypering uitgevoerd voor retrospectieve analyse, maar de genotype-informatie wordt niet gebruikt om de behandeling te sturen.
Kinderen in deze onderzoeksarm zullen randomiseren tussen een verdubbeling van de ICS-dosering (n=75) of LABA-behandeling (n=75), de twee meest geprefereerde add-on opties onder kinderlongartsen in Nederland.
De onderzoekers kiezen ervoor om te randomiseren tussen beide behandelopties, aangezien internationale richtlijnen het niet eens zijn over de behandeloptie die de voorkeur heeft.
|
In de controle-arm worden kinderen gerandomiseerd over dubbele dosis ICS of ICS+LABA in plaats van behandeling op basis van hun genotype.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Astmacontrole op basis van (kinder-)Astmacontroletestscores in de eerste 3 maanden van de studie
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Patiënten vullen de (jeugd-) astmacontroletest in bij baseline, na 3 maanden [Bereikscore: 0 - 27, 20 of meer betekent astma onder controle]
|
3 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in astmacontrole na t=6 maanden (kindertijd-)astmacontroletest
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Patiënten vullen na 6 maanden de (jeugd-) Astmacontroletest in bij baseline [Bereikscore: 0 - 27, 20 of meer betekent astma onder controle]
|
6 maanden
|
|
Verandering in astma-gerelateerd schoolverzuim
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Patiënten vullen een vragenlijst in over astma-gerelateerd schoolverzuim [Minimumscore 0 dagen, maximumscore meer dan 10 dagen]
|
6 maanden
|
|
Verandering in therapie in t = 3 maanden
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Patiënten zullen worden gevraagd wat voor soort behandeling ze gebruiken bij het basisbezoek, na drie maanden
|
3 maanden
|
|
Tijd om astmacontrole te bereiken (Astma Control Test score ≥20)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Patiënten vullen de (jeugd) Astmacontroletest elke maand in bij baseline [Bereikscore: 0 - 27, 20 of meer betekent astma onder controle]
|
6 maanden
|
|
Kosteneffectiviteit van ADRB2 genotype-geleide behandeling gemeten door de Productivity Cost Questionnaire
Tijdsspanne: 3 en 6 maanden
|
Patiënten vullen de Productivity Cost Questionnaire in op 0, 3 en 6 maanden. De IPCQ maatregelen:
Bij ziekteverzuim vertegenwoordigt een lager aantal gemiste dagen van het werk een beter resultaat; Bij presenteïsme vertegenwoordigt een lager aantal uren een betere uitkomst. Bij presenteïsme wordt het aantal uren productiviteitsverlies berekend met de volgende formule op basis van gegevens uit de vragenlijst. presenteïsme = aantal door ziekte getroffen werkdagen * (1-efficiëntiescore/10)*werkuren per werkdag. Dit resulteert in een geldwaarde voor productiviteitsverlies. |
3 en 6 maanden
|
|
Diepgaande integratieve -omics-analyse
Tijdsspanne: 0, 3 en 6 maanden
|
Non-respons op ICS-behandeling zal worden gemeten door analyse van ontlastingsmonsters (microbioom) en neusuitstrijkjes (epigenome).
Neusuitstrijkjes worden afgenomen na 0, 3 en 6 maanden en ontlasting na 1 maand
|
0, 3 en 6 maanden
|
|
Verandering in kwaliteit van leven beoordeeld door de Pediatric Astma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ)-score
Tijdsspanne: 0, 3 en 6 maanden
|
Gemeten door de Pediatric Astma-related Quality of Life Questionnaire (PAQLQ). Kinderen wordt gevraagd na te denken over hoe ze de afgelopen week zijn geweest en elk van de 32 vragen op een 7-puntsschaal te beantwoorden (7 = helemaal niet gehinderd - 1 = zeer gehinderd). De algehele PAQLQ-score is het gemiddelde van alle 23 antwoorden en de individuele domeinscores zijn de gemiddelden van de items in die domeinen. Subschalen worden opgeteld. |
0, 3 en 6 maanden
|
|
Verandering in vermoeidheidsscores beoordeeld door de PedsQL-vragenlijst
Tijdsspanne: 0, 3 en 6 maanden
|
Gemeten met de PedsQL-vragenlijst, een generieke scoreschaal met 23 items die bestaat uit vragen over fysiologisch functioneren, emotioneel functioneren, sociaal functioneren en functioneren op school met multidimensionale schalen.
Subschalen worden opgeteld.
Dit modulaire instrument maakt gebruik van een 5-puntsschaal: van 0 (nooit) tot 4 (bijna altijd).
Items worden omgekeerd gescoord en lineair getransformeerd naar een schaal van 0-100 als volgt: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. Er worden 4 dimensies (fysiek, emotioneel, sociaal en schoolfunctioneren) gescoord.
|
0, 3 en 6 maanden
|
|
verandering in FEV1 op t = 3 maanden
Tijdsspanne: 0 en 3 maanden
|
FEV1 wordt gemeten op 0 en 3 maanden, verandering in FEV1 wordt berekend.
|
0 en 3 maanden
|
|
verandering in FEV1 op t = 6 maanden
Tijdsspanne: 0, 3 en 6 maanden
|
FEV1 wordt gemeten op t=0 en 6 maanden, verandering in FEV1 wordt berekend
|
0, 3 en 6 maanden
|
|
verandering in fractie van uitgeademd stikstofmonoxide op t=3 maanden
Tijdsspanne: 0 en 3 maanden
|
Stikstofmonoxidemetingen worden uitgevoerd met de Niox Vero op t=0 en 3 maanden
|
0 en 3 maanden
|
|
verandering in fractie van uitgeademd stikstofmonoxide op t=6 maanden
Tijdsspanne: 0,3 en 6 maanden
|
Uitgeademde stikstofmonoxidemetingen worden uitgevoerd met de Niox Vero op t=0. 3 en 6 maanden
|
0,3 en 6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- NL63849.018.17
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .