Wykorzystanie farmakogenetyki do dalszej poprawy leczenia dzieci (PUFFIN)
Istnieje duża niejednorodność odpowiedzi na leczenie astmy, a uniwersalne podejście oparte na aktualnych wytycznych może nie być odpowiednie dla wszystkich dzieci chorych na astmę. Oczekuje się, że dzieci z jednym lub kilkoma wariantami alleli (Arg16Arg i Arg16Gly) w obrębie genu receptora beta2-adrenergicznego (ADRB2) kodującego receptor beta2 są bardziej narażone na słabą odpowiedź na długo działające beta2-mimetyki (LABA) niż dzieci dziki typ Gly16Gly.
Cele Zbadanie, czy leczenie ukierunkowane na genotyp ADRB2 doprowadzi do poprawy kontroli astmy u dzieci z niekontrolowaną astmą stosujących wziewne kortykosteroidy w porównaniu ze zwykłą opieką.
Projekt Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie medycyny precyzyjnej zostanie przeprowadzone w 20 holenderskich szpitalach. 310 dzieci z astmą (w wieku 6-17 lat), u których nie uzyskano dobrej kontroli nad niskimi dawkami wziewnych kortykosteroidów (ICS), zostanie włączonych do badania i przydzielonych losowo do grupy kontrolowanej pod kątem genotypu i nie pod kontrolą genotypu (grupy kontrolnej). W ramieniu kierowanym genotypem dzieci z Arg16Arg i Arg16Gly będą leczone podwójnymi dawkami ICS oraz Gly16Gly typu dzikiego z dodatkiem LABA. W grupie kontrolnej dzieci zostaną losowo przydzielone do obu opcji leczenia. Pomiary czynności płuc, kwestionariusze skupiające się na kontroli astmy (ACT/c-ACT) i jakości życia zostaną uzyskane podczas trzech wizyt w ciągu 6 miesięcy. Głównym rezultatem będzie poprawa kontroli astmy na podstawie analizy powtarzanych pomiarów wyników c-ACT lub ACT w pierwszych trzech miesiącach badania. Przeprowadzone zostaną dodatkowe badania opłacalności.
Wnioski Obecnie farmakogenetyka nie jest stosowana w astmie dziecięcej. Ta próba może utorować drogę do wdrożenia obiecujących wyników w leczeniu astmy dziecięcej pod kontrolą genotypu w praktyce klinicznej.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Projekt badania: krajowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą
Czas trwania: 6 miesięcy, z 3 wizytami w szpitalu (w t=0, t=3 miesiące i t=6 miesięcy)
Otoczenie: Pacjenci są rekrutowani w ambulatoryjnych klinikach astmy w szpitalach średniego i trzeciego stopnia opieki w Holandii.
Opis: Trzysta dziesięcioro dzieci (w wieku od 6 do 17 lat) z rozpoznaną przez lekarza astmą i niekontrolowanymi objawami astmy pomimo przestrzegania zaleceń i odpowiedniego stosowania ICS przez co najmniej trzy miesiące (leczenie astmy stopnia 2) zostanie zrekrutowanych do placówek opieki średniego i wyższego stopnia ośrodków w Holandii. Wszyscy uczestnicy kwalifikują się do stopniowego leczenia astmy (od stopnia 2 do stopnia 3) zgodnie z oceną leczącego pediatry/pulmonologa dziecięcego. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do ramienia leczenia pod kontrolą genotypu (n=155) lub do ramienia leczenia pod kontrolą genotypu (n=155) i obserwowani przez 6 miesięcy.
Genotypowanie przed rozpoczęciem leczenia Podczas wizyty wyjściowej w szpitalu zostaną zebrane dane kliniczne oraz próbki biologiczne (w tym próbka DNA). Po tej wizycie próbka DNA zostanie przesłana do Zakładu Chemii Klinicznej MC Erasmus (kierownik: prof. R. van Schaik) w celu wykonania genotypowania genu ADRB2 w ciągu tygodnia. Lekarz prowadzący dostosuje schemat leczenia uczestnika na podstawie zaleceń terapeutycznych koordynatora badania (Tabela 1). W przypadku dzieci z grupy genotypowej będzie to oparte na genotypie. Lekarz prowadzący nie będzie wiedział (zostanie zaślepiony), czy zalecenie dotyczące leczenia było oparte na genotypie (grupa interwencyjna), czy na podstawie randomizacji (grupa kontrolna). Uczestnik będzie obserwowany przez 6 miesięcy. Jeśli uczestnik nadal nie ma kontroli po t=3 miesiącach, leczenie zostanie dostosowane. Wszystkie dzieci zostaną poddane genotypowaniu w celu retrospektywnej oceny wpływu genotypu na wynik leczenia w zwykłej grupie ramion. Dzieci powinny używać tego samego urządzenia do inhalacji podczas badania, aby uniknąć nieporozumień co do sposobu inhalacji leku.
Ponadto, aby przetestować hipotezę, konieczne jest włączenie wystarczającej liczby dzieci do grupy kontrolnej z Arg16Arg lub Arg16Gly do leczenia LABA. Liczba dzieci leczonych LABA i ICS powinna być taka sama w grupie kontrolnej. Dlatego dzieci są losowo przydzielane do grupy kontrolnej poprzez podwojenie ICS (n=77) i dodanie LABA (n=77). Doprowadzi to do szacunkowej liczby dzieci z Arg16Arg lub Arg16Gly wynoszącej 51, które otrzymają dodatek LABA. W ten sposób moc jest wystarczająco wysoka, aby określić skuteczność obu opcji leczenia w trzech genotypach. Badacze uważają, że ważne jest zdefiniowanie skuteczności obok pytania, czy genotypowanie przynosi korzyści dzieciom z astmą. W grupie kontrolnej zostaną pobrane próbki DNA do analizy retrospektywnej.
Ponowna randomizacja dzieci, które są losowo przydzielane do ramienia kontrolnego, jest bezpieczna, ponieważ zarówno leczenie podwójną dawką ICS, jak i dodanie LABA stanowią standardowe postępowanie. Przegląd Cochrane z 2009 roku wykazał, że obie metody leczenia okazały się równie skuteczne zarówno u dzieci, jak iu dorosłych. Randomizacja w ramieniu kontrolnym jest ważna, ponieważ byłoby daremne, gdyby dzieci w tym ramieniu były przypadkowo leczone tą samą terapią. Randomizacja jest konieczna, aby badanie było jak najmniejsze i skuteczne. W tej chwili lekarze nie mają narzędzi, aby określić, która terapia jest najlepsza dla każdego dziecka. Dlatego badacze uważają, że randomizacja w ramieniu kontrolnym jest właściwa.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Edegem, Belgia, B-2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
-
-
-
-
-
Groningen, Holandia, 9700RB
- University Medical Center Groningen
-
Groningen, Holandia, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Hilversum, Holandia, 1213 XZ
- Tergooi Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Drachten, Drenthe, Holandia, 9202NN
- Nij Smellinghe
-
-
Friesland
-
Leeuwarden, Friesland, Holandia, 8934AD
- Medisch Centrum Leeuwarden
-
-
Gelderland
-
Arnhem, Gelderland, Holandia, 6815 AD
- Rijnstate
-
Nijmegen, Gelderland, Holandia, 6525GA
- Radboudumc
-
Nijmegen, Gelderland, Holandia, 6532 SZ
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis
-
-
Noord-Brabant
-
Breda, Noord-Brabant, Holandia, 4818CK
- Amphia Ziekenhuis
-
Eindhoven, Noord-Brabant, Holandia, 5623 EJ
- Catharina Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Holandia, 1081 HV
- VUmc locatie Boelelaan
-
Amsterdam-Zuidoost, Noord-Holland, Holandia, 1105AZ
- Academic Medical Center, Department of Respiratory Disease
-
Hoofddorp, Noord-Holland, Holandia, 0031232245730
- Spaarne Gasthuis
-
-
Twente
-
Enschede, Twente, Holandia, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
-
-
Zuid-Holland
-
Delft, Zuid-Holland, Holandia, 2625 AD
- Reinier de Graaf Gasthuis
-
Den Haag, Zuid-Holland, Holandia, 2545 AA
- Haga Ziekenhuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandia, 3045 PM
- Sint Franciscus Gasthuis
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandia, 3015CN
- Erasmus Medical Center
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Holandia, 3079 DZ
- Maasstadziekenhuis
-
-
-
-
-
Zürich, Szwajcaria, CH-8032
- Kinderspital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Rozpoznanie lekarskie astmy (kiedykolwiek) na podstawie wywiadu, odwracalność FEV1 ≥ 12% i/lub nadreaktywność oskrzeli
- Obecne objawy astmy (na podstawie wyniku ACT (≥12 lat) lub C-ACT (<12 lat) ≤ 19
- Stosowanie ICS ≥ 3 miesiące przed włączeniem (rozpoczęcie dawkowania ICS, etap leczenia 2 zgodnie z wytycznymi NVK dotyczącymi astmy dziecięcej, Tabela 3)
- Odpowiednia technika inhalacji (na podstawie zwalidowanej oceny z listy kontrolnej [21])
- Samoocena dobrego przestrzegania zasad leczenia podtrzymującego astmy
- Rozumienie języka niderlandzkiego
- Domowy dostęp do Internetu, chętny do wypełnienia ankiet internetowych
Kryteria wyłączenia:
- Aktywne palenie
- Wrodzona wada serca
- Poważna choroba płuc inna niż astma (mukowiscydoza, pierwotna dyskineza rzęsek, wrodzone choroby płuc, ciężkie zaburzenia immunologiczne)
- Stosowanie LABA w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- Stosowanie omalizumabu
- Przyjęcie na OIOM w poprzednim roku
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Ramię leczenia pod kontrolą genotypu ADRB2
W ramieniu ze stratyfikacją genotypową dzieci będą leczone na podstawie ich genotypu ADRB2.
Dzieci homozygotyczne pod względem wariantu ryzyka Arg16 i heterozygoty (Arg16Gly) będą leczone podwójnymi dawkami ich ICS.
Dzieci homozygotyczne pod względem allelu typu dzikiego (Gly16Gly) otrzymają LABA.
|
Ta interwencja ocenia, czy leczenie ukierunkowane na genotyp ADRB2 prowadzi do lepszej kontroli astmy po 3 miesiącach w porównaniu ze zwykłą opieką u dzieci, które nie mają kontroli pomimo przestrzegania i odpowiedniego stosowania ICS.
|
|
Aktywny komparator: Ramię kontrolne
W ramieniu kontrolnym genotypowanie zostanie przeprowadzone w celu analizy retrospektywnej, ale informacje o genotypie nie będą wykorzystywane do kierowania leczeniem.
Dzieci w tej grupie badawczej będą przechodziły randomizację między podwojoną dawką ICS (n=75) a leczeniem LABA (n=75), dwiema najczęściej preferowanymi opcjami dodatkowymi wśród pulmonologów dziecięcych w Holandii.
Badacze decydują się na randomizację między obiema opcjami leczenia, ponieważ międzynarodowe wytyczne nie są zgodne co do preferowanej opcji leczenia.
|
W ramieniu kontrolnym dzieci zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej podwójną dawkę ICS lub ICS+LABA zamiast leczenia zgodnie z ich genotypem.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Kontrola astmy na podstawie wyników (dziecięcego) testu kontroli astmy w pierwszych 3 miesiącach badania
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
Pacjenci wypełnią (dziecięcy) test kontroli astmy na początku badania, po 3 miesiącach [Wynik zakresu: 0 - 27, 20 lub więcej oznacza, że astma jest pod kontrolą]
|
3 miesiące
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana kontroli astmy po t = 6 miesięcy (dziecięcy) Test kontroli astmy
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Pacjenci wypełnią (dziecięcy) Test kontroli astmy na początku badania po 6 miesiącach [Wynik zakresu: 0 - 27, 20 lub więcej oznacza, że astma jest pod kontrolą]
|
6 miesięcy
|
|
Zmiana w absencjach szkolnych związanych z astmą
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Pacjenci będą wypełniać kwestionariusz dotyczący nieobecności szkolnych związanych z astmą [minimalny wynik 0 dni, maksymalny wynik ponad 10 dni]
|
6 miesięcy
|
|
Zmiana terapii w t = 3 miesiące
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
Pacjenci zostaną zapytani, jakiego rodzaju leczenie stosują podczas wizyty wyjściowej, po trzech miesiącach
|
3 miesiące
|
|
Czas do uzyskania kontroli astmy (wynik testu kontroli astmy ≥20)
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Pacjenci będą wypełniać Test Kontroli Astmy (Dziecięcej) na początku badania, co miesiąc [Przedział wyników: 0 - 27, 20 lub więcej oznacza, że astma jest pod kontrolą]
|
6 miesięcy
|
|
Opłacalność leczenia ukierunkowanego na genotyp ADRB2 mierzona za pomocą kwestionariusza kosztów produktywności
Ramy czasowe: 3 i 6 miesięcy
|
Pacjenci będą wypełniać Kwestionariusz Kosztów Produktywności w 0, 3 i 6 miesiącu. Miary IPCQ:
W przypadku absencji mniejsza liczba dni nieobecności w pracy oznacza lepszy wynik; W prezenteizmie mniejsza liczba godzin oznacza lepszy wynik W przypadku prezenteizmu liczbę godzin utraty produktywności oblicza się według następującego wzoru, wykorzystując dane z kwestionariusza. prezenteizm = liczba dni roboczych dotkniętych chorobą * (1-wynik efektywności/10) * godziny pracy na dzień roboczy. Powoduje to wartość pieniężną utraty produktywności. |
3 i 6 miesięcy
|
|
Dogłębna analiza integracyjno-omiczna
Ramy czasowe: 0, 3 i 6 miesięcy
|
Brak odpowiedzi na leczenie ICS będzie mierzony poprzez analizę próbek kału (mikrobiom) i wymazów z nosa (epigenom).
Wymazy z nosa będą pobierane po 0, 3 i 6 miesiącach, a kał po 1 miesiącu
|
0, 3 i 6 miesięcy
|
|
Zmiana jakości życia oceniana za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia Dziecięcej Astmy (PAQLQ).
Ramy czasowe: 0, 3 i 6 miesięcy
|
Mierzona za pomocą kwestionariusza jakości życia związanego z astmą u dzieci (PAQLQ). Dzieci proszone są o zastanowienie się, jak czuły się w poprzednim tygodniu i udzielenie odpowiedzi na każde z 32 pytań w 7-stopniowej skali (7 = w ogóle nie przeszkadzało - 1 = bardzo zaniepokojony). Ogólny wynik PAQLQ jest średnią wszystkich 23 odpowiedzi, a wyniki poszczególnych domen są średnimi pozycji w tych domenach. Podskale są sumowane. |
0, 3 i 6 miesięcy
|
|
Zmiana wyników zmęczenia ocenianych za pomocą kwestionariusza PedsQL
Ramy czasowe: 0, 3 i 6 miesięcy
|
Mierzone za pomocą kwestionariusza PedsQL, 23-elementowej ogólnej skali wyników składającej się z pytań dotyczących funkcjonowania fizjologicznego, emocjonalnego, społecznego i szkolnego z wielowymiarowymi skalami.
Podskale są sumowane.
To modułowe narzędzie wykorzystuje 5-stopniową skalę: od 0 (nigdy) do 4 (prawie zawsze).
Pozycje są punktowane w odwrotnej kolejności i przekształcane liniowo do skali 0-100 w następujący sposób: 0=100, 1=75, 2=50, 3=25, 4=0. Oceniane są 4 wymiary (funkcjonowanie fizyczne, emocjonalne, społeczne i szkolne).
|
0, 3 i 6 miesięcy
|
|
zmiana FEV1 po t = 3 miesiące
Ramy czasowe: 0 i 3 miesiące
|
FEV1 zostanie zmierzona w 0 i 3 miesiącu, obliczona zostanie zmiana FEV1.
|
0 i 3 miesiące
|
|
zmiana FEV1 po t = 6 miesięcy
Ramy czasowe: 0, 3 i 6 miesięcy
|
FEV1 zostanie zmierzona w t=0 i 6 miesięcy, obliczona zostanie zmiana FEV1
|
0, 3 i 6 miesięcy
|
|
zmiana frakcji wydychanego tlenku azotu po t=3 miesiące
Ramy czasowe: 0 i 3 miesiące
|
Pomiary tlenku azotu w wydychanym powietrzu zostaną wykonane za pomocą Niox Vero w t=0 i 3 miesiące
|
0 i 3 miesiące
|
|
zmiana frakcji wydychanego tlenku azotu w t=6 miesięcy
Ramy czasowe: 0,3 i 6 miesięcy
|
Pomiary tlenku azotu w wydychanym powietrzu zostaną wykonane za pomocą Niox Vero w t=0. 3 i 6 miesięcy
|
0,3 i 6 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Prof. Dr., Academic Medical Center, Department of Respiratory Medicine
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- NL63849.018.17
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .