併用療法としての AZD6738 & ゲムシタビン (ATRiUM)

包含基準:

• 参加するための書面によるインフォームドコンセント。
• 18歳以上。
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス。
• 用量漸増段階のみ：標準治療で進行した手術不能/切除不能、組織学的に証明された局所進行性または転移性固形腫瘍の患者、または標準治療を受けることを望まない患者。
• 治療拡大期のみ：従来の化学療法で進行した手術不能、組織学的に証明された局所進行性または転移性膵臓腺癌の患者、または標準治療を受けることを望まない患者。
• -治験に参加する前の進行の文書化された証拠（放射線学的または臨床的）。
• 推定余命は 12 週間以上。
• コンピューター断層撮影 (CT) によってベースラインで正確に評価でき、RECIST 1.1 に従って繰り返し評価するのに適しており、コア生検に利用できると考えられる測定可能な腫瘍病変。

• 出産の可能性のある女性、男性の参加者、およびそのパートナーは、試験期間中および試験治療の完了後 6 か月間、2 つの非常に効果的な避妊方法を使用する必要があり、その意思がなければなりません (セクション 11.13 を参照)。 ）。 出産の可能性のない女性は、次のいずれかを満たす必要があります。

  • -文書化された閉経後（すべての外因性ホルモン治療の中止後、50歳以上で少なくとも12か月の無月経と定義）。
  • -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または最後の月経が1年以上前の両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の記録（卵管結紮、放射線誘発卵巣摘出術を除く）。
  • -12か月間の記録された無月経（50歳未満の女性として定義され、血清卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）、および施設の閉経後の範囲の血漿エストラジオールレベル）。
• -患者は、試験期間中、プロトコルに進んで従うことができます。

除外基準:

• 毛細血管拡張性運動失調症候群の診断。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -出産の可能性のある女性と、試験中および試験治療の完了後6か月間、2つの非常に効果的な避妊方法を使用したくない男性参加者。
• -試験治療の開始前21日以内の細胞毒性化学療法（非細胞毒性薬で治療された患者のウォッシュアウトには、5を超える半減期が許可されます）。
• -治療開始前の30日または5半減期（いずれか長い方）以内の低分子IMPへの曝露。
• -試験治療の開始前21日以内の緩和放射線療法。
• -試験治療開始前42日以内の免疫療法。
• -骨転移に対するビスフォスフォネートまたはデノスマブによる新しい治療 試験開始前5日以内（患者は、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを投与することができます 開始の少なくとも5日前に開始された限り、試験前および試験中）治療の）。
• -試験治療の開始前2週間以内の大手術（患者は大手術の影響から回復している必要があります）。
• -ステロイドによる現在の治療（10mgを超えるプレドニゾンまたは同等の用量）またはその他の免疫抑制薬による現在の治療 試験治療の開始前の14日以内。
• -過去3年以内に活動的または治療された他の悪性腫瘍（子宮頸部上皮内腫瘍、非黒色腫皮膚がん、上皮内乳管がん、ステージ1のグレード1の子宮内膜がん、または他の固形腫瘍を除く）で治癒的に治療された5年以上前に病気の証拠がない）。
• -既知の強力なチトクローム P (CYP) 3A 阻害剤、強力な CYP3A 誘導剤、治療指数の狭い CYP3A4 および/または CYP2B6 基質、または Pgp モジュレーターを使用した現在の治療 (5 半減期のウォッシュ アウト期間、しかしセントジョンズワートでは 3 週間、付録 4 を参照してください)。 ハーブサプリメント、ホメオパシー療法、または「民間療法」の使用は許可されていません.

• 以下のように定義される肝機能または腎機能の障害：

  • -ASTまたはALT> 2.5 x ULN（または肝転移の場合は5倍）。
  • 総ビリルビン＞1.5×ULN。
  • -糸球体濾過率（GFR）（Cockcroft-Gaultによって計算）が41ml/分未満。

• 以下のように定義される不十分な骨髄予備能または臓器機能：

  • 絶対好中球数 <1.5 x 109/L。
  • -過去28日間に輸血を受けていない血小板数が100 x 109 / L未満。
  • -過去28日間に血小板輸血を受けていないヘモグロビン<90 g / L。
• INRが正常範囲を1.25以上上回っている。
• 血尿+++。

• -過去6か月以内の心機能障害の既知の病歴：

  • 心筋梗塞
  • NYHA クラス II/III/IV 心不全
  • 不安定狭心症
  • ペースメーカーや投薬で制御されていない不安定な不整脈（例： 左脚ブロックまたは第 3 度心ブロックを完了する）。

• 以下の心臓基準のいずれか：

  • フリデリシア式を使用して 2 ～ 5 分間隔で 3 つの心電図 (ECG) から得られた平均安静補正 QT 間隔 (QTc) は、女性で 470 ミリ秒以上、男性で 450 ミリ秒以上です。
  • -相対低血圧（<90/60 mm Hg）または臨床的に関連する起立性低血圧の患者。血圧の低下が 20 mmHg を超える患者。
  • 脳灌流の問題のリスクがある患者 (例: 頸動脈狭窄症、失神前、失神エピソードの病歴、または一過性脳虚血発作の病歴）。
  • -臨床的介入を必要とする制御されていない高血圧（グレード2以上）。
• 経口投与された薬を飲み込むことができず、AZD6738の吸収を妨げる可能性がある胃腸障害のある患者。
• -患者を毒性またはコンプライアンス違反の許容できないリスクにさらす、その他の同時重篤および/または制御不能な病状（例には、活動性出血素因、腎移植、制御不能な大発作障害、重度のCOPD、上大静脈が含まれますが、これらに限定されません） -大静脈症候群、高解像度CTスキャンでの広範な両側性肺疾患、重度のパーキンソン病、活動性炎症性腸疾患、精神医学的状態、または活動性感染症（B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していることが知られている患者、または全身性疾患を必要とする患者を含む）抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬））。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
• -ATR阻害剤への以前の曝露。
• -AZD6738またはゲムシタビンに対する既知の過敏症（例： 過剰な骨髄抑制）、製品の賦形剤、または抗がん剤の組み合わせに対する禁忌。
• -CTCAEグレード> 1の以前の治療による未解決の毒性（脱毛症およびCTCAEグレード2の神経障害を除く）。
• -脊髄圧迫（無症候性、安定性、および治療開始前の少なくとも4週間のステロイドを必要としない場合を除く）.
• 脳転移（中枢神経系（CNS）以外の疾患が存在する場合を除き、CNS を対象とした治療の完了から進行の臨床的証拠がないこと、放射線療法の完了から試験治療の開始までの間に少なくとも 3 週間、重大な状態からの回復（グレード 3 以上） ) 急性毒性) 1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを継続的に必要としない。 コルチコステロイドを使用している場合、患者は治療の少なくとも 4 週間前から安定した用量のコルチコステロイドを投与されている必要があります)。
• 患者が治験に参加すべきではないという治験責任医師の判断。