AZD6738 e Gemcitabina como Terapia Combinada (ATRiUM)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito para participar.
• Com idade igual ou superior a 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Somente fase de escalonamento de dose: pacientes com tumor sólido inoperável/irressecável, comprovado histologicamente, localmente avançado ou metastático que progrediu com a terapia padrão ou pacientes que não desejam receber terapia padrão.
• Somente fase de expansão do tratamento: pacientes com adenocarcinoma pancreático inoperável, comprovado histologicamente, localmente avançado ou metastático que progrediu com quimioterapia convencional ou pacientes que não desejam receber terapia padrão.
• Evidência documentada de progressão (radiológica ou clínica) antes da entrada no estudo.
• Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas.
• Lesões tumorais mensuráveis ​​que podem ser avaliadas com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) e são adequadas para avaliação repetida de acordo com RECIST 1.1 e consideradas acessíveis para biópsia central.

• Mulheres com potencial para engravidar, participantes do sexo masculino e seus parceiros são obrigados e devem estar dispostos a usar 2 formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por seis (6) meses após a conclusão do tratamento do estudo (consulte a seção 11.13 ). Mulheres sem potencial para engravidar devem atender a um dos seguintes itens:

  • Pós-menopausa documentada (definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos).
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral com última menstruação >1 ano atrás (excluindo laqueadura tubária, ooforectomia induzida por radiação).
  • Amenorreica documentada por 12 meses (definida como mulheres com idade inferior a 50 anos com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para a instituição).
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico da síndrome de ataxia-telangiectasia.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Mulheres com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino que não desejam usar 2 formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
• Quimioterapia citotóxica dentro de 21 dias antes do início do tratamento experimental (mais de 5 meias-vidas são permitidas para washout em pacientes tratados com drogas não citotóxicas).
• Exposição a uma pequena molécula IMP dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do início do tratamento.
• Radioterapia paliativa dentro de 21 dias antes do início do tratamento experimental.
• Imunoterapia dentro de 42 dias antes do início do tratamento experimental.
• Novo tratamento com bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas dentro de 5 dias antes do início do tratamento do estudo (os pacientes podem receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 5 dias antes do início de tratamento).
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do início do tratamento experimental (os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos da cirurgia de grande porte).
• Tratamento atual com esteróides (doses de >10mg de prednisona ou equivalente) ou outras drogas imunossupressoras dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental.
• Qualquer outra malignidade ativa ou tratada nos últimos três anos (com exceção de neoplasia intraepitelial cervical, câncer de pele não melanoma, carcinoma ductal in situ, carcinoma endometrial estágio 1 grau 1 ou outros tumores sólidos tratados curativamente com nenhuma evidência de doença por ≥5 anos antes).
• Tratamentos atuais com inibidores potentes do citocromo P (CYP) 3A, indutores potentes do CYP3A, substratos do CYP3A4 e/ou CYP2B6 com um índice terapêutico estreito ou moduladores de Pgp (período de lavagem de 5 meias-vidas, mas três semanas para erva de São João, ver Apêndice 4). Não é permitido o uso de suplementos de ervas, remédios homeopáticos ou 'remédios populares'.

• Função hepática ou renal prejudicada definida como:

  • AST ou ALT > 2,5 x LSN (ou 5 vezes se houver metástase hepática).
  • Bilirrubina total >1,5 x LSN.
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) (calculada por Cockcroft-Gault) <41 ml/min.

• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L.
  • Contagem de plaquetas <100 x 109/L sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias.
  • Hemoglobina <90 g/L sem transfusão de plaquetas nos últimos 28 dias.
• INR ≥1,25 acima da faixa normal.
• Hematúria +++.

• História conhecida de disfunção cardíaca nos últimos 6 meses definida como:

  • Infarto do miocárdio
  • Insuficiência cardíaca Classe II/III/IV da NYHA
  • Angina de peito instável
  • Arritmias cardíacas instáveis ​​não controladas com marca-passo ou medicamentos (p. bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio cardíaco de terceiro grau).

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 ms para mulheres e >450 ms para homens, obtida de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com intervalo de 2 a 5 minutos usando a fórmula de Fridericia.
  • Pacientes com hipotensão relativa (<90/60 mm Hg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo uma queda na pressão arterial de > 20 mmHg.
  • Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral (p. histórico médico de estenose carotídea, pré-síncope, episódios de síncope ou histórico de ataque isquêmico transitório).
  • Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica.
• Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção de AZD6738.
• Qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que coloque o paciente em risco inaceitável de toxicidade ou não adesão (exemplos incluem, mas não estão limitados a, diáteses hemorrágicas ativas, transplante renal, distúrbio convulsivo maior não controlado, DPOC grave, veia superior síndrome cava, doença pulmonar bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução, doença de Parkinson grave, doença inflamatória intestinal ativa, condição psiquiátrica ou infecção ativa (incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou requerendo antibióticos, antifúngicos ou antivirais)). A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Exposição prévia a um inibidor de ATR.
• Uma hipersensibilidade conhecida ao AZD6738 ou gencitabina (p. mielossupressão excessiva), qualquer excipiente dos produtos, ou qualquer contra-indicação à combinação de agentes anticancerígenos.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior de grau CTCAE > 1 (com exceção de alopecia e neuropatia de grau 2 CTCAE).
• Compressão da medula espinhal (a menos que assintomática, estável e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento).
• Metástases cerebrais (a menos que haja doença fora do sistema nervoso central (SNC), sem evidência clínica de progressão desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC, pelo menos 3 semanas entre a conclusão da radioterapia e o início do tratamento experimental, recuperação significativa (Grau ≥ 3 ) toxicidade aguda) sem necessidade contínua de >10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outro corticosteroide. Se estiver em uso de corticosteroides, o paciente deve receber uma dose estável de corticosteroides iniciada pelo menos 4 semanas antes do tratamento).
• Julgamento do Investigador de que o paciente não deve participar do estudo.