AZD6738 & gemcitabin jako kombinovaná terapie (ATRiUM)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas s účastí.
• Ve věku 18 let a více.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Pouze fáze eskalace dávky: Pacienti s neoperabilním/neresekovatelným, histologicky prokázaným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím solidním nádorem, který progredoval při standardní terapii, nebo pacienti, kteří standardní terapii nechtějí podstoupit.
• Pouze fáze expanze léčby: Pacienti s inoperabilním, histologicky prokázaným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu, který progredoval při konvenční chemoterapii, nebo pacienti neochotní podstoupit standardní léčbu.
• Zdokumentovaný důkaz progrese (radiologické nebo klinické) před vstupem do studie.
• Odhadovaná délka života ≥12 týdnů.
• Měřitelné nádorové léze, které lze přesně zhodnotit na začátku pomocí počítačové tomografie (CT) a jsou vhodné pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1 a považují se za dostupné pro základní biopsii.

• Ženy ve fertilním věku, mužští účastníci a jejich partneři jsou povinni a musí být ochotni používat 2 vysoce účinné formy antikoncepce po dobu trvání studie a šest (6) měsíců po ukončení léčby ve studii (viz bod 11.13 ). Ženy, které nemohou otěhotnět, musí splňovat jednu z následujících podmínek:

  • Zdokumentovaná postmenopauza (definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb).
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií s poslední menstruací před > 1 rokem (s výjimkou tubární ligace, radiací indukované ooforektomie).
  • Zdokumentovaná amenorea po dobu 12 měsíců (definovaná jako ženy ve věku do 50 let se sérovým folikuly stimulujícím hormonem (FSH), luteinizačním hormonem (LH) a plazmatickými hladinami estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro instituci).
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza syndromu ataxie-telangiektázie.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Ženy ve fertilním věku a mužští účastníci, kteří nejsou ochotni používat 2 vysoce účinné formy antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii.
• Cytotoxická chemoterapie během 21 dnů před zahájením zkušební léčby (u pacientů léčených necytotoxickými léky je povoleno více než 5 poločasů pro vymývání).
• Expozice IMP s malou molekulou do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zahájením léčby.
• Paliativní radioterapie do 21 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Imunoterapie do 42 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Nová léčba bisfosfonáty nebo denosumabem pro kostní metastázy během 5 dnů před zahájením zkušební léčby (pacienti mohou dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 5 dní před zahájením léčby).
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před zahájením zkušební léčby (pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku).
• Současná léčba steroidy (dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo byla léčena během posledních tří let (s výjimkou cervikální intraepiteliální neoplazie, nemelanomového kožního karcinomu, duktálního karcinomu in situ, karcinomu endometria 1. stupně 1. stupně nebo jiných solidních nádorů kurativně léčených žádné známky onemocnění před ≥ 5 lety).
• Současná léčba známými silnými inhibitory cytochromu P (CYP) 3A, silnými induktory CYP3A, substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem nebo modulátory Pgp (vymývací období 5 poločasů, ale tři týdny u třezalky tečkované, viz příloha 4). Používání bylinných doplňků, homeopatických léků nebo „lidových léků“ není povoleno.

• Porucha funkce jater nebo ledvin definovaná jako:

  • AST nebo ALT > 2,5 x ULN (nebo 5krát, pokud jsou metastázy v játrech).
  • Celkový bilirubin >1,5 x ULN.
  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) (vypočtená Cockcroft-Gaultem) <41 ml/min.

• Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů definovaná jako:

  • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l.
  • Počet krevních destiček <100 x 109/l bez krevní transfuze za posledních 28 dní.
  • Hemoglobin <90 g/l bez transfuze krevních destiček za posledních 28 dní.
• INR ≥1,25 nad normálním rozsahem.
• Hematurie +++.

• Známá anamnéza srdeční dysfunkce během posledních 6 měsíců definovaná jako:

  • Infarkt myokardu
  • Srdeční selhání třídy NYHA II/III/IV
  • Nestabilní angina pectoris
  • Nestabilní srdeční arytmie nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky (např. úplná blokáda levého raménka nebo srdeční blok třetího stupně).

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms pro ženy a >450 ms pro muže získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut pomocí vzorce Fridericia.
  • Pacienti s relativní hypotenzí (<90/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mmHg.
  • Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku (např. anamnéza stenózy karotidy, presynkopy, epizod synkopy nebo tranzitorní ischemické ataky v anamnéze).
  • Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující klinickou intervenci.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky a s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí AZD6738.
• Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku toxicity nebo nedodržování (příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, aktivní krvácivé diatézy, transplantaci ledvin, nekontrolované velké záchvatové poruchy, těžkou CHOPN, horní žílu cava syndrom, rozsáhlé bilaterální onemocnění plic na CT vyšetření s vysokým rozlišením, těžká Parkinsonova choroba, aktivní zánětlivé onemocnění střev, psychiatrický stav nebo aktivní infekce (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C, virus lidské imunodeficience (HIV) nebo vyžadující systémovou léčbu antibiotika, antimykotika nebo antivirotika)). Screening na chronické stavy není nutný.
• Předchozí expozice inhibitoru ATR.
• Známá přecitlivělost na AZD6738 nebo gemcitabin (např. nadměrná myelosuprese), jakákoli pomocná látka přípravků nebo jakákoli kontraindikace kombinace protirakovinných látek.
• Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie CTCAE stupně >1 (s výjimkou alopecie a neuropatie CTCAE stupně 2).
• Komprese míchy (pokud není asymptomatická, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením léčby).
• Mozkové metastázy (pokud není přítomno onemocnění mimo centrální nervový systém (CNS), žádný klinický důkaz progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS, alespoň 3 týdny mezi dokončením radioterapie a zahájením zkušební léčby, zotavení z významného (stupeň ≥ 3) akutní toxicita) bez trvalého požadavku na >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. Pokud pacient užívá kortikosteroidy, měl by dostávat stabilní dávku kortikosteroidů, která by měla být zahájena nejméně 4 týdny před léčbou).
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit hodnocení.