AZD6738 & Gemcitabin als Kombinationstherapie (ATRiUM)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme.
• Ab 18 Jahren.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Nur Dosiseskalationsphase: Patienten mit inoperablem/nicht resezierbarem, histologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem solidem Tumor, der unter Standardtherapie fortgeschritten ist, oder Patienten, die nicht bereit sind, eine Standardtherapie zu erhalten.
• Nur Phase der Behandlungserweiterung: Patienten mit inoperablem, histologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, das unter konventioneller Chemotherapie fortgeschritten ist, oder Patienten, die nicht bereit sind, eine Standardtherapie zu erhalten.
• Dokumentierter Nachweis der Progression (radiologisch oder klinisch) vor Studieneintritt.
• Geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
• Messbare Tumorläsionen, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) genau beurteilt werden können und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet sind und als zugänglich für eine Stanzbiopsie angesehen werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter, männliche Teilnehmer und ihre Partner müssen für die Dauer der Studie und für sechs (6) Monate nach Abschluss der Studienbehandlung 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 11.13 ). Frauen im nicht gebärfähigen Alter müssen eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Dokumentiert postmenopausal (definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen).
  • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr (ohne Tubenligatur, strahleninduzierte Ovarektomie).
  • Dokumentierte Amenorrhoe seit 12 Monaten (definiert als Frauen unter 50 Jahren mit Serum-Follikel-stimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung).
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose des Ataxie-Teleangiektasie-Syndroms.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die nicht bereit sind, während der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (bei Patienten, die mit nicht-zytotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, sind mehr als 5 Halbwertszeiten für das Auswaschen zulässig).
• Exposition gegenüber einem niedermolekularen IMP innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Behandlung.
• Palliative Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Immuntherapie innerhalb von 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Neue Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Patienten können vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor Beginn begonnen wurden der Behandlung).
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen des größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben).
• Aktuelle Behandlung mit Steroiden (Dosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jede andere Malignität, die innerhalb der letzten drei Jahre aktiv war oder behandelt wurde (mit Ausnahme von zervikaler intraepithelialer Neoplasie, nicht-melanozytärem Hautkrebs, duktalem Carcinoma in situ, Stadium 1 Grad 1 Endometriumkarzinom oder anderen soliden Tumoren, die kurativ behandelt wurden kein Anzeichen einer Krankheit für ≥5 Jahre zuvor).
• Aktuelle Behandlungen mit bekannten potenten Cytochrom P (CYP) 3A-Inhibitoren, potenten CYP3A-Induktoren, CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder Pgp-Modulatoren (Wash-out-Periode von 5 Halbwertszeiten, aber drei Wochen für Johanniskraut, siehe Anhang 4). Die Verwendung von Kräuterzusätzen, homöopathischen Mitteln oder „Volksheilmitteln“ ist nicht gestattet.

• Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion, definiert als:

  • AST oder ALT > 2,5 x ULN (oder 5-fach bei Lebermetastasen).
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN.
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (berechnet nach Cockcroft-Gault) < 41 ml/min.

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l.
  • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l ohne Bluttransfusionen in den letzten 28 Tagen.
  • Hämoglobin < 90 g/L ohne Thrombozytentransfusionen in den letzten 28 Tagen.
• INR ≥1,25 über dem Normalbereich.
• Hämaturie +++.

• Bekannte kardiale Dysfunktion in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate, definiert als:

  • Herzinfarkt
  • Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II/III/IV
  • Instabile Angina pectoris
  • Instabile Herzrhythmusstörungen, die nicht mit einem Herzschrittmacher oder Medikamenten (z. kompletter Linksschenkelblock oder Herzblock dritten Grades).

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2-5 Minuten unter Verwendung der Fridericia-Formel.
  • Patienten mit relativer Hypotonie (< 90/60 mmHg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mmHg.
  • Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme (z. Anamnese einer Karotisstenose, Präsynkope, Synkopenepisoden oder einer Vorgeschichte mit transitorischer ischämischer Attacke).
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (Grad 2 oder höher), der eine klinische Intervention erfordert.
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können und an Magen-Darm-Erkrankungen leiden, die wahrscheinlich die Resorption von AZD6738 beeinträchtigen.
• Jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die den Patienten einem inakzeptablen Risiko einer Toxizität oder Nichteinhaltung aussetzt (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf aktive Blutungsdiathesen, Nierentransplantation, unkontrollierte schwere Anfälle, schwere COPD, obere Vena Cava-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung im hochauflösenden CT-Scan, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung, psychiatrische Erkrankung oder aktive Infektion (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C, dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden oder eine systemische Behandlung benötigen Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente)). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Vorherige Exposition gegenüber einem ATR-Hemmer.
• Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen AZD6738 oder Gemcitabin (z. übermäßige Myelosuppression), Hilfsstoffe der Produkte oder Kontraindikationen für die Kombination von Antikrebsmitteln.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie von CTCAE-Grad > 1 (mit Ausnahme von Alopezie und CTCAE-Grad-2-Neuropathie).
• Kompression des Rückenmarks (sofern nicht asymptomatisch, stabil und keine Steroide erforderlich für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung).
• Hirnmetastasen (es sei denn, es liegt eine Erkrankung außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) vor, kein klinischer Hinweis auf eine Progression seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie, mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Beginn der Studienbehandlung, Erholung von signifikantem (Grad ≥ 3 ) akute Toxizität) ohne fortlaufende Notwendigkeit von > 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids. Wenn der Patient Kortikosteroide einnimmt, sollte er mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit einer stabilen Kortikosteroiddosis beginnen).
• Urteil des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte.