AZD6738 & Gemcitabine als combinatietherapie (ATRiUM)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen.
• Van 18 jaar en ouder.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Alleen dosisescalatiefase: Patiënten met een niet-operabele/niet-operabele, histologisch bewezen, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor die is gevorderd met standaardtherapie, of patiënten die niet bereid zijn standaardtherapie te krijgen.
• Uitsluitend behandelingsuitbreidingsfase: Patiënten met inoperabel, histologisch bewezen, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier dat gevorderd is met conventionele chemotherapie, of patiënten die niet bereid zijn om standaardtherapie te krijgen.
• Gedocumenteerd bewijs van progressie (radiologisch of klinisch) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Geschatte levensverwachting van ≥12 weken.
• Meetbare tumorlaesies die bij aanvang nauwkeurig kunnen worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) en die geschikt zijn voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1 en toegankelijk worden geacht voor kernbiopsie.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, mannelijke deelnemers en hun partners zijn verplicht, en moeten bereid zijn, om 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende zes (6) maanden na voltooiing van de proefbehandeling (zie rubriek 11.13). ). Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  • Gedocumenteerde postmenopauzaal (gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen).
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden (exclusief tubaligatie, bestralingsgeïnduceerde ovariëctomie).
  • Gedocumenteerde amenorroe gedurende 12 maanden (gedefinieerd als vrouwen jonger dan 50 jaar met serumfollikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en oestradiolspiegels in het plasma in het postmenopauzale bereik voor de instelling).
• Patiënt is bereid en in staat om zich gedurende de proefperiode aan het protocol te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van ataxie-teleangiëctasiesyndroom.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers die niet bereid zijn om 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en gedurende 6 maanden na voltooiing van de proefbehandeling.
• Cytotoxische chemotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling (meer dan 5 halfwaardetijden zijn toegestaan ​​voor wash-out bij patiënten die worden behandeld met niet-cytotoxische geneesmiddelen).
• Blootstelling aan IMP met een klein molecuul binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Palliatieve radiotherapie binnen 21 dagen voor aanvang van de proefbehandeling.
• Immunotherapie binnen 42 dagen voor aanvang van de proefbehandeling.
• Nieuwe behandeling met bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen binnen 5 dagen voor aanvang van de studiebehandeling van behandeling).
• Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de proefbehandeling (patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie).
• Huidige behandeling met steroïden (doses van >10 mg prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
• Elke andere maligniteit die in de afgelopen drie jaar actief of behandeld is (met uitzondering van cervicale intra-epitheliale neoplasie, niet-melanoom huidkanker, ductaal carcinoom in situ, stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren die genezend zijn behandeld met geen bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar eerder).
• Huidige behandelingen met bekende krachtige cytochroom P (CYP) 3A-remmers, krachtige CYP3A-inductoren, CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische index of Pgp-modulatoren (uitwasperiode van 5 halfwaardetijden, maar drie weken voor sint-janskruid, zie bijlage 4). Het gebruik van kruidensupplementen, homeopathische middelen of 'volksremedies' is niet toegestaan.

• Verminderde lever- of nierfunctie gedefinieerd als:

  • AST of ALT >2,5 x ULN (of 5 keer bij levermetastase).
  • Totaal bilirubine >1,5 x ULN.
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (berekend door Cockcroft-Gault) van <41 ml/min.

• Inadequate beenmergreserve of orgaanfunctie gedefinieerd als:

  • Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 109/L.
  • Aantal bloedplaatjes <100 x 109/L zonder bloedtransfusies in de afgelopen 28 dagen.
  • Hemoglobine <90 g/l zonder bloedplaatjestransfusies in de afgelopen 28 dagen.
• INR ≥1,25 boven het normale bereik.
• Hematurie +++.

• Bekende voorgeschiedenis van hartdisfunctie in de afgelopen 6 maanden, gedefinieerd als:

  • Myocardinfarct
  • NYHA klasse II/III/IV hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Instabiele hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met een pacemaker of medicijnen (bijv. volledig linkerbundeltakblok of derdegraads hartblok).

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust >470 msec voor vrouwen en >450 msec voor mannen verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met een tussenpoos van 2-5 minuten met behulp van de Fridericia-formule.
  • Patiënten met relatieve hypotensie (<90/60 mm Hg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mmHg.
  • Patiënten met een risico op hersendoorbloedingsproblemen (bijv. medische voorgeschiedenis van carotisstenose, pre-syncope, syncope-episodes of een voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval).
  • Ongecontroleerde hypertensie (graad 2 of hoger) die klinische interventie vereist.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van AZD6738 verstoren.
• Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die de patiënt een onaanvaardbaar risico op toxiciteit of niet-naleving geeft (voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve bloedingsdiathesen, niertransplantatie, ongecontroleerde ernstige convulsies, ernstige COPD, superieure vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op CT-scan met hoge resolutie, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmziekte, psychiatrische aandoening of actieve infectie (inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft of systemische behandeling nodig heeft) antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Eerdere blootstelling aan een ATR-remmer.
• Een bekende overgevoeligheid voor AZD6738 of gemcitabine (bijv. overmatige myelosuppressie), een hulpstof van de producten of een contra-indicatie voor de combinatie van antikankermiddelen.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie van CTCAE-graad >1 (met uitzondering van alopecia en CTCAE-graad 2-neuropathie).
• Compressie van het ruggenmerg (tenzij asymptomatisch, stabiel en geen steroïden nodig gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling).
• Hersenmetastasen (tenzij ziekte buiten het centrale zenuwstelsel (CZS) aanwezig is, geen klinisch bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie, ten minste 3 weken tussen voltooiing van radiotherapie en start van proefbehandeling, herstel van significante (graad ≥ 3 ) acute toxiciteit) zonder voortdurende behoefte aan >10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van een andere corticosteroïde. Als de patiënt corticosteroïden gebruikt, moet de patiënt een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, waarmee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen.