AZD6738 и гемцитабин в качестве комбинированной терапии (ATRiUM)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие на участие.
• Возраст 18 лет и старше.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Только фаза повышения дозы: пациенты с неоперабельной/нерезектабельной, гистологически доказанной, местно-распространенной или метастатической солидной опухолью, прогрессировавшей на фоне стандартной терапии, или пациенты, не желающие получать стандартную терапию.
• Только фаза расширения лечения: пациенты с неоперабельной, гистологически доказанной, местно-распространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, прогрессировавшей на фоне традиционной химиотерапии, или пациенты, не желающие получать стандартную терапию.
• Документированные доказательства прогрессирования (рентгенологические или клинические) до включения в исследование.
• Расчетная продолжительность жизни ≥12 недель.
• Поддающиеся измерению опухолевые поражения, которые можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ), которые подходят для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1 и считаются доступными для толстой биопсии.

• Женщины детородного возраста, участники-мужчины и их партнеры обязаны и должны быть готовы использовать 2 высокоэффективные формы контрацепции на время исследования и в течение шести (6) месяцев после завершения исследуемого лечения (см. раздел 11.13). ). Женщины, не способные к деторождению, должны соответствовать одному из следующих требований:

  • Задокументированная постменопауза (определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов).
  • Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии с последней менструацией >1 года назад (исключая перевязку маточных труб, радиационно-индуцированную овариэктомию).
  • Документально подтвержденная аменорея в течение 12 месяцев (определяется как женщина в возрасте до 50 лет с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови и уровнями эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• Диагностика синдрома атаксии-телеангиэктазии.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Женщины детородного возраста и участники-мужчины, которые не желают использовать 2 высокоэффективные формы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения лечения.
• Цитотоксическая химиотерапия в течение 21 дня до начала пробного лечения (для вымывания допускается более 5 периодов полувыведения у пациентов, получающих нецитотоксические препараты).
• Воздействие низкомолекулярных ИМФ в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до начала лечения.
• Паллиативная лучевая терапия в течение 21 дня до начала пробного лечения.
• Иммунотерапия в течение 42 дней до начала пробного лечения.
• Новое лечение бисфосфонатами или деносумабом при метастазах в кости в течение 5 дней до начала лечения (пациенты могут получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 5 дней до начала) лечения).
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала пробного лечения (пациенты должны оправиться от любых последствий серьезного хирургического вмешательства).
• Текущее лечение стероидами (дозы >10 мг преднизолона или эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала пробного лечения.
• Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних трех лет (за исключением цервикальной интраэпителиальной неоплазии, немеланомного рака кожи, протоковой карциномы in situ, карциномы эндометрия 1 стадии 1 степени или других солидных опухолей, радикально леченных с помощью отсутствие признаков заболевания в течение ≥5 лет назад).
• Текущие методы лечения известными мощными ингибиторами цитохрома P (CYP) 3A, мощными индукторами CYP3A, субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 с узким терапевтическим индексом или модуляторами Pgp (период вымывания 5 периодов полураспада, но три недели для зверобоя, см. Приложение 4). Использование растительных добавок, гомеопатических средств или «народных средств» не допускается.

• Нарушение функции печени или почек, определяемое как:

  • АСТ или АЛТ >2,5 x ВГН (или в 5 раз при метастазах в печень).
  • Общий билирубин >1,5 х ВГН.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (рассчитанная по методу Кокрофта-Голта) <41 мл/мин.

• Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, определяемые как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 109/л.
  • Количество тромбоцитов <100 x 109/л без переливаний крови за последние 28 дней.
  • Гемоглобин <90 г/л без трансфузий тромбоцитов за последние 28 дней.
• МНО ≥1,25 выше нормального диапазона.
• Гематурия +++.

• Известная история сердечной дисфункции в течение последних 6 месяцев, определяемая как:

  • Инфаркт миокарда
  • Сердечная недостаточность класса II/III/IV по NYHA
  • Нестабильная стенокардия
  • Нестабильные сердечные аритмии, не контролируемые кардиостимулятором или лекарствами (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса или блокада сердца третьей степени).

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин, полученный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с интервалом 2-5 минут с использованием формулы Фридеричиа.
  • Пациенты с относительной гипотензией (<90/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
  • Пациенты с риском нарушения перфузии головного мозга (например, каротидный стеноз, предобморочное состояние, эпизоды обморока или транзиторная ишемическая атака в анамнезе).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства.
• Пациенты, которые не могут глотать перорально принимаемые лекарства и имеют желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию AZD6738.
• Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое подвергает пациента неприемлемому риску токсичности или несоблюдения режима лечения (примеры включают, помимо прочего, активный геморрагический диатез, трансплантацию почки, неконтролируемый большой судорожный синдром, тяжелую ХОБЛ, поражение верхней вены). синдром полой вены, обширное двустороннее заболевание легких при компьютерной томографии высокого разрешения, тяжелая болезнь Паркинсона, активное воспалительное заболевание кишечника, психическое заболевание или активная инфекция (включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или требующим системного лечения). антибиотики, противогрибковые или противовирусные препараты)). Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Предварительное воздействие ингибитора ATR.
• Известная гиперчувствительность к AZD6738 или гемцитабину (например, чрезмерная миелосупрессия), любые вспомогательные вещества продуктов или любые противопоказания к комбинации противораковых средств.
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии степени CTCAE> 1 (за исключением алопеции и нейропатии степени 2 CTCAE).
• Компрессия спинного мозга (за исключением случаев бессимптомного, стабильного и не требующего приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала лечения).
• Метастазы в головной мозг (за исключением случаев заболевания вне центральной нервной системы (ЦНС), отсутствие клинических признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС, не менее 3 недель между завершением лучевой терапии и началом пробного лечения, выздоровление от значительного (Степень ≥ 3) ) острая токсичность) без постоянной потребности в > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида. При приеме кортикостероидов пациент должен получать стабильную дозу кортикостероидов, начатую как минимум за 4 недели до начала лечения).
• Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.