AZD6738 i gemcytabina jako terapia skojarzona (ATRiUM)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda na udział.
• Wiek 18 lat i więcej.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Tylko faza zwiększania dawki: pacjenci z nieoperacyjnym/nieoperacyjnym, potwierdzonym histologicznie, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, który uległ progresji podczas standardowej terapii lub pacjenci, którzy nie chcą otrzymać standardowej terapii.
• Tylko faza rozszerzenia leczenia: pacjenci z nieoperacyjnym, potwierdzonym histologicznie, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem trzustki, u którego wystąpiła progresja podczas konwencjonalnej chemioterapii, lub pacjenci, którzy nie chcą otrzymać standardowej terapii.
• Udokumentowane dowody progresji (radiologiczne lub kliniczne) przed włączeniem do badania.
• Szacunkowa długość życia ≥12 tygodni.
• Mierzalne zmiany nowotworowe, które można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) i które nadają się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1 i uważane za dostępne dla biopsji gruboigłowej.

• Kobiety w wieku rozrodczym, uczestnicy płci męskiej i ich partnerzy są zobowiązani i gotowi do stosowania 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji w czasie trwania badania i przez sześć (6) miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu (patrz punkt 11.13). ). Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

  • Udokumentowany okres pomenopauzalny (zdefiniowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych).
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajników z ostatnią miesiączką > 1 rok temu (z wyłączeniem podwiązania jajowodów, wycięcia jajników wywołanego promieniowaniem).
  • Udokumentowany brak miesiączki przez 12 miesięcy (zdefiniowany jako kobiety w wieku poniżej 50 lat ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) w surowicy i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji).
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie zespołu ataksja-telangiektazja.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy nie chcą stosować 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu.
• Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (w przypadku pacjentów leczonych lekami niecytotoksycznymi dopuszczalny jest okres półtrwania dłuższy niż 5).
• Ekspozycja na drobnocząsteczkowy IMP w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia.
• Radioterapia paliatywna w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Immunoterapia w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Nowe leczenie bisfosfonianami lub denosumabem w przypadku przerzutów do kości w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (pacjenci mogą otrzymywać stałą dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed i w trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem leczenia).
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (pacjenci muszą wyleczyć się ze skutków poważnej operacji).
• Obecne leczenie sterydami (dawki >10 mg prednizonu lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Każdy inny nowotwór złośliwy, który był czynny lub leczony w ciągu ostatnich trzech lat (z wyjątkiem śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, raka przewodowego in situ, raka endometrium stopnia 1 stopnia 1 lub innych guzów litych leczonych brak objawów choroby przez ≥5 lat wcześniej).
• Obecne leczenie znanymi silnymi inhibitorami cytochromu P (CYP) 3A, silnymi induktorami CYP3A, substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym lub modulatorami Pgp (okres wypłukiwania 5 okresów półtrwania, ale trzy tygodnie dla ziela dziurawca, patrz Załącznik 4). Stosowanie suplementów ziołowych, środków homeopatycznych lub „środków ludowych” jest niedozwolone.

• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek zdefiniowane jako:

  • AST lub ALT >2,5 x GGN (lub 5 razy w przypadku przerzutów do wątroby).
  • Bilirubina całkowita >1,5 x GGN.
  • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) (obliczony metodą Cockcroft-Gault) <41 ml/min.

• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu definiowana jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 109/l.
  • Liczba płytek krwi <100 x 109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
  • Hemoglobina <90 g/l bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
• INR ≥1,25 powyżej normy.
• Krwiomocz +++.

• Znana historia dysfunkcji serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy definiowana jako:

  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niewydolność serca II/III/IV klasy NYHA
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Niestabilne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia).

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut przy użyciu wzoru Fridericia.
  • Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (<90/60 mm Hg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym ze spadkiem ciśnienia krwi o > 20 mmHg.
  • Pacjenci zagrożeni zaburzeniami perfuzji mózgu (np. zwężenie tętnicy szyjnej w wywiadzie, stan przedomdleniowy, epizody omdlenia lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie).
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie AZD6738.
• Każdy inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko toksyczności lub nieprzestrzegania zaleceń (przykłady obejmują między innymi czynną skazę krwotoczną, przeszczep nerki, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, ciężką POChP, żyłę górną zespół cava, rozległa obustronna choroba płuc widoczna na tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości, ciężka choroba Parkinsona, czynne zapalenie jelit, stan psychiczny lub czynne zakażenie (w tym każdy pacjent z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C, wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wymagający ogólnoustrojowej antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe)). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor ATR.
• Znana nadwrażliwość na AZD6738 lub gemcytabinę (np. nadmierna mielosupresja), jakąkolwiek substancję pomocniczą produktów lub jakiekolwiek przeciwwskazanie do połączenia środków przeciwnowotworowych.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszego leczenia stopnia >1 wg CTCAE (z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2 wg CTCAE).
• Ucisk rdzenia kręgowego (chyba że bezobjawowy, stabilny i niewymagający sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia).
• Przerzuty do mózgu (o ile nie występuje choroba poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN), brak klinicznych dowodów na progresję od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN, co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem leczenia próbnego, wyzdrowienie ze znacznego (stopień ≥ 3 ) ostra toksyczność) bez ciągłego zapotrzebowania na >10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. W przypadku przyjmowania kortykosteroidów pacjent powinien otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów, rozpoczętą co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem).
• Orzeczenie Badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu.