AZD6738 og Gemcitabin som kombinasjonsterapi (ATRiUM)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke til å delta.
• 18 år og over.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Kun doseeskaleringsfase: Pasienter med inoperabel/ikke-opererbar, histologisk påvist, lokalt avansert eller metastatisk solid svulst som har utviklet seg med standardbehandling, eller pasienter som ikke er villige til å motta standardbehandling.
• Kun behandlingsutvidelsesfase: Pasienter med inoperabel, histologisk bevist, lokalt avansert eller metastatisk pankreasadenokarsinom som har utviklet seg med konvensjonell kjemoterapi, eller pasienter som ikke vil motta standardbehandling.
• Dokumentert bevis på progresjon (radiologisk eller klinisk) før prøvestart.
• Estimert forventet levealder på ≥12 uker.
• Målbare tumorlesjoner som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1 og anses tilgjengelig for kjernebiopsi.

• Kvinner i fertil alder, mannlige deltakere og deres partnere er pålagt, og må være villige, til å bruke 2 svært effektive prevensjonsformer i løpet av forsøket og i seks (6) måneder etter at prøvebehandlingen er fullført (se avsnitt 11.13). ). Kvinner i ikke-fertil alder må oppfylle ett av følgende:

  • Dokumentert postmenopausal (definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger).
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi med siste menstruasjon for >1 år siden (unntatt tubal ligering, stråleindusert ooforektomi).
  • Dokumentert amenorrhoeic i 12 måneder (definert som kvinner under 50 år med serum follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol nivåer i postmenopausalt område for institusjonen).
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under forsøkets varighet.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av ataksi-telangiectasia syndrom.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Kvinner i fertil alder og mannlige deltakere som ikke er villige til å bruke 2 svært effektive prevensjonsformer under forsøket og i 6 måneder etter avsluttet prøvebehandling.
• Cytotoksisk kjemoterapi innen 21 dager før oppstart av prøvebehandling (mer enn 5 halveringstider er tillatt for utvasking hos pasienter behandlet med ikke-cytotoksiske legemidler).
• Eksponering for et lite molekyl IMP innen 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før behandlingsstart.
• Palliativ strålebehandling innen 21 dager før oppstart av prøvebehandling.
• Immunterapi innen 42 dager før oppstart av prøvebehandling.
• Ny behandling med bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser innen 5 dager før start av prøvebehandling (pasienter kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under forsøket så lenge disse ble startet minst 5 dager før start av behandlingen).
• Større kirurgi innen 2 uker før start av prøvebehandling (pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av større kirurgi).
• Gjeldende behandling med steroider (doser på >10 mg prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før oppstart av prøvebehandling.
• Enhver annen malignitet som har vært aktiv eller behandlet i løpet av de siste tre årene (med unntak av cervikal intra-epitelial neoplasi, ikke-melanom hudkreft, duktalt karsinom in situ, stadium 1 grad 1 endometriekarsinom eller andre solide svulster behandlet kurativt med ingen tegn på sykdom i ≥ 5 år før).
• Aktuelle behandlinger med kjente potente cytokrom P (CYP) 3A-hemmere, potente CYP3A-induktorer, CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med en smal terapeutisk indeks eller Pgp-modulatorer (utvaskingsperiode på 5 halveringstider, men tre uker for johannesurt, se vedlegg 4). Bruk av urtetilskudd, homøopatiske midler eller 'folkemidler' er ikke tillatt.

• Nedsatt lever- eller nyrefunksjon definert som:

  • AST eller ALAT >2,5 x ULN (eller 5 ganger hvis levermetastaser).
  • Total bilirubin >1,5 x ULN.
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (beregnet av Cockcroft-Gault) på <41 ml/min.

• Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 109/L.
  • Blodplateantall <100 x 109/L uten blodtransfusjoner de siste 28 dagene.
  • Hemoglobin <90 g/l uten blodplatetransfusjoner de siste 28 dagene.
• INR ≥1,25 over normalområdet.
• Hematuri +++.

• Kjent historie med hjertedysfunksjon i løpet av de siste 6 månedene definert som:

  • Hjerteinfarkt
  • NYHA klasse II/III/IV hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Ustabile hjertearytmier som ikke kontrolleres med pacemaker eller medisiner (f. komplett venstre grenblokk eller tredjegrads hjerteblokk).

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek for kvinner, og >450 msek for menn oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved bruk av Fridericia-formelen.
  • Pasienter med relativ hypotensjon (<90/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mmHg.
  • Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer (f. medisinsk historie med carotisstenose, pre-synkope, synkope-episoder eller en historie med forbigående iskemisk angrep).
  • Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever klinisk intervensjon.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av AZD6738.
• Enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som setter pasienten i uakseptabel risiko for toksisitet eller manglende overholdelse (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantasjon, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, alvorlig KOLS, vena overlegen cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på høyoppløselig CT-skanning, alvorlig Parkinsons sykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom, psykiatrisk tilstand eller aktiv infeksjon (inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV) eller som krever systemisk antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale legemidler). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
• Tidligere eksponering for en ATR-hemmer.
• En kjent overfølsomhet overfor AZD6738 eller gemcitabin (f. overdreven myelosuppresjon), ethvert hjelpestoff av produktene, eller en hvilken som helst kontraindikasjon mot kombinasjonen av anti-kreftmidler.
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling med CTCAE grad >1 (med unntak av alopecia og CTCAE grad 2 nevropati).
• Ryggmargskompresjon (med mindre asymptomatisk, stabil og ikke krever steroider i minst 4 uker før behandlingsstart).
• Hjernemetastaser (med mindre sykdom utenfor sentralnervesystemet (CNS) er tilstede, ingen kliniske bevis på progresjon siden fullføring av CNS-rettet behandling, minst 3 uker mellom fullført strålebehandling og start av prøvebehandling, restitusjon fra signifikant (grad ≥ 3) ) akutt toksisitet) uten pågående behov for >10 mg prednison per dag eller en tilsvarende dose av andre kortikosteroider. Hvis pasienten bruker kortikosteroider, bør pasienten få en stabil dose kortikosteroider startet minst 4 uker før behandling).
• Etterforskerens dom om at pasienten ikke skal delta i rettssaken.