AZD6738 y gemcitabina como terapia combinada (ATRiUM)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para participar.
• Mayores de 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Fase de escalada de dosis solamente: Pacientes con tumor sólido inoperable/irresecable, histológicamente probado, localmente avanzado o metastásico que ha progresado con la terapia estándar, o pacientes que no desean recibir la terapia estándar.
• Solo fase de expansión del tratamiento: pacientes con adenocarcinoma de páncreas inoperable, histológicamente probado, localmente avanzado o metastásico que ha progresado con quimioterapia convencional, o pacientes que no desean recibir la terapia estándar.
• Evidencia documentada de progresión (radiológica o clínica) antes del ingreso al ensayo.
• Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas.
• Lesiones tumorales medibles que pueden evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada (TC) y son adecuadas para la evaluación repetida según RECIST 1.1 y se consideran accesibles para la biopsia central.

• Las mujeres en edad fértil, los participantes masculinos y sus parejas deben usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del ensayo y durante los seis (6) meses posteriores a la finalización del tratamiento del ensayo, y deben estar dispuestos a hacerlo (ver sección 11.13). ). Las mujeres en edad fértil deben cumplir con uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica documentada (definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos).
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral con última menstruación hace >1 año (excluyendo ligadura de trompas, ooforectomía inducida por radiación).
  • Amenorrea documentada durante 12 meses (definida como mujeres menores de 50 años con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol en plasma en el rango posmenopáusico para la institución).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico del síndrome de ataxia-telangiectasia.
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
• Mujeres en edad fértil y participantes masculinos que no estén dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el ensayo y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del ensayo.
• Quimioterapia citotóxica dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (se permiten más de 5 vidas medias para el lavado en pacientes tratados con fármacos no citotóxicos).
• Exposición a un IMP de molécula pequeña dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento.
• Radioterapia paliativa dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• Inmunoterapia dentro de los 42 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• Nuevo tratamiento con bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas dentro de los 5 días previos al inicio del tratamiento del ensayo (los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas antes y durante el ensayo siempre que se hayan iniciado al menos 5 días antes del inicio de tratamiento).
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento de prueba (los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de la cirugía mayor).
• Tratamiento actual con esteroides (dosis de >10 mg de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos tres años (con la excepción de neoplasia intraepitelial cervical, cáncer de piel no melanoma, carcinoma ductal in situ, carcinoma endometrial grado 1 en estadio 1 u otros tumores sólidos tratados curativamente con sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años antes).
• Los tratamientos actuales con inhibidores potentes conocidos del citocromo P (CYP) 3A, inductores potentes de CYP3A, sustratos de CYP3A4 y/o CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho o moduladores de Pgp (período de lavado de 5 vidas medias, pero tres semanas para la hierba de San Juan, ver Apéndice 4). No se permite el uso de suplementos herbales, remedios homeopáticos o 'remedios populares'.

• Deterioro de la función hepática o renal definida como:

  • AST o ALT >2,5 x LSN (o 5 veces si hay metástasis hepática).
  • Bilirrubina total >1,5 x LSN.
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) (calculada por Cockcroft-Gault) < 41 ml/min.

• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L.
  • Recuento de plaquetas <100 x 109/L sin transfusiones de sangre en los últimos 28 días.
  • Hemoglobina <90 g/L sin transfusiones de plaquetas en los últimos 28 días.
• INR ≥1,25 por encima del rango normal.
• Hematuria +++.

• Antecedentes conocidos de disfunción cardíaca en los últimos 6 meses definidos como:

  • Infarto de miocardio
  • Insuficiencia cardíaca clase II/III/IV de la NYHA
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmias cardíacas inestables que no se controlan con un marcapasos o medicación (p. bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo cardíaco de tercer grado).

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg para mujeres y >450 mseg para hombres obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) con 2-5 minutos de diferencia utilizando la fórmula de Fridericia.
  • Pacientes con hipotensión relativa (<90/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg.
  • Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral (p. antecedentes médicos de estenosis carotídea, presíncope, episodios de síncope o antecedentes de accidente isquémico transitorio).
  • Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiere intervención clínica.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de AZD6738.
• Cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente que coloque al paciente en un riesgo inaceptable de toxicidad o incumplimiento (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal, trastorno convulsivo mayor no controlado, EPOC grave, enfermedad de la vena superior). cava, enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución, enfermedad de Parkinson grave, enfermedad inflamatoria intestinal activa, afección psiquiátrica o infección activa (incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que requiera tratamiento sistémico) antibióticos, antifúngicos o antivirales)). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Exposición previa a un inhibidor de ATR.
• Una hipersensibilidad conocida a AZD6738 o gemcitabina (p. mielosupresión excesiva), cualquier excipiente de los productos, o cualquier contraindicación a la combinación de agentes anticancerígenos.
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa de grado CTCAE> 1 (con la excepción de alopecia y neuropatía de grado 2 de CTCAE).
• Compresión de la médula espinal (a menos que sea asintomática, estable y que no requiera esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento).
• Metástasis cerebrales (a menos que haya enfermedad fuera del sistema nervioso central (SNC), sin evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC, al menos 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y el inicio del tratamiento de prueba, recuperación significativa (Grado ≥ 3 ) toxicidad aguda) sin requerimiento continuo de >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide. Si toma corticosteroides, el paciente debe recibir una dosis estable de corticosteroides iniciada al menos 4 semanas antes del tratamiento).
• Sentencia del investigador de que el paciente no debe participar en el ensayo.