AZD6738 和吉西他滨联合治疗 (ATRiUM)

纳入标准：

• 书面知情同意参加。
• 年满 18 周岁。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• 仅限剂量递增阶段：无法手术/不可切除、经组织学证实、局部晚期或转移性实体瘤且在标准疗法中取得进展的患者，或不愿接受标准疗法的患者。
• 仅限治疗扩展阶段：无法手术、经组织学证实、局部晚期或转移性胰腺癌且在常规化疗中进展的患者，或不愿接受标准治疗的患者。
• 在进入试验之前记录的进展证据（放射学或临床）。
• 预计寿命≥12周。
• 可测量的肿瘤病变可以通过计算机断层扫描 (CT) 在基线进行准确评估，并且适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估，并且被认为可以进行核心活检。

• 育龄妇女、男性参与者及其伴侣必须且必须愿意在试验期间和试验治疗完成后的六 (6) 个月内使用 2 种高效避孕方法（参见第 11.13 节） ). 无生育能力的女性必须满足以下条件之一：

  • 记录在案的绝经后（定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月）。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术进行不可逆手术绝育的文件，最后一次月经>1 年（不包括输卵管结扎术、辐射诱导的卵巢切除术）。
  • 记录闭经 12 个月（定义为 50 岁以下的女性，血清促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 和血浆雌二醇水平在该机构的绝经后范围内）。
• 患者愿意并能够在试验期间遵守方案。

排除标准：

• 共济失调-毛细血管扩张综合征的诊断。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 在试验期间和完成试验治疗后 6 个月内不愿使用 2 种高效避孕方法的育龄妇女和男性参与者。
• 试验治疗开始前 21 天内进行细胞毒性化疗（接受非细胞毒性药物治疗的患者允许超过 5 个半衰期以清除）。
• 在治疗开始前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接触小分子 IMP。
• 试验治疗开始前 21 天内接受过姑息性放疗。
• 试验治疗开始前 42 天内接受过免疫治疗。
• 在试验治疗开始前 5 天内使用双膦酸盐或地诺单抗治疗骨转移的新疗法（患者可以在试验前和试验期间接受稳定剂量的双膦酸盐或地诺单抗治疗骨转移，只要这些治疗至少在开始前 5 天开始的治疗）。
• 试验治疗开始前 2 周内进行过大手术（患者必须已从大手术的任何影响中恢复过来）。
• 在试验治疗开始前 14 天内正在接受类固醇治疗（剂量 >10mg 泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物。
• 在过去三年内一直活跃或治疗过的任何其他恶性肿瘤（宫颈上皮内瘤变、非黑色素瘤皮肤癌、原位导管癌、1 期 1 级子宫内膜癌或其他实体瘤除外） ≥ 5 年之前没有疾病的证据）。
• 目前使用已知有效的细胞色素 P (CYP) 3A 抑制剂、有效的 CYP3A 诱导剂、具有窄治疗指数的 CYP3A4 和/或 CYP2B6 底物或 Pgp 调节剂进行治疗（清除期为 5 个半衰期，但圣约翰草为 3 周，见附录 4）。 不允许使用草药补充剂、顺势疗法或“民间疗法”。

• 肝功能或肾功能受损定义为：

  • AST 或 ALT >2.5 x ULN（如果肝转移则为 5 倍）。
  • 总胆红素 >1.5 x ULN。
  • <41 ml/min 的肾小球滤过率 (GFR)（由 Cockcroft-Gault 计算）。

• 骨髓储备或器官功能不足定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数 <1.5 x 109/L。
  • 血小板计数 <100 x 109/L，过去 28 天内未输血。
  • 血红蛋白 <90 g/L，过去 28 天内未输过血小板。
• INR ≥ 1.25 高于正常范围。
• 血尿+++。

• 过去 6 个月内已知的心功能不全史定义为：

  • 心肌梗塞
  • NYHA II/III/IV 级心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 不能用起搏器或药物控制的不稳定心律失常（例如 完全性左束支传导阻滞或三度心脏传导阻滞）。

• 任何以下心脏标准：

  • 使用 Fridericia 公式从间隔 2-5 分钟的 3 次心电图 (ECG) 中获得的女性平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒，男性 >450 毫秒。
  • 相对低血压 (<90/60 mm Hg) 或临床相关直立性低血压的患者，包括血压下降 > 20 mmHg。
  • 有脑灌注问题风险的患者（例如 颈动脉狭窄、先兆晕厥、晕厥发作或短暂性脑缺血发作病史）。
  • 需要临床干预的不受控制的高血压（2 级或以上）。
• 无法吞咽口服药物和胃肠道疾病可能会干扰 AZD6738 吸收的患者。
• 使患者处于不可接受的毒性风险或不依从性的任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（示例包括但不限于活动性出血素质、肾移植、不受控制的主要癫痫症、严重的 COPD、上腔静脉腔静脉综合征、高分辨率 CT 扫描显示广泛的双侧肺部疾病、严重的帕金森病、活动性炎症性肠病、精神疾病或活动性感染（包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或需要全身治疗的患者）抗生素、抗真菌药或抗病毒药））。 不需要筛查慢性病。
• 之前接触过 ATR 抑制剂。
• 已知对 AZD6738 或吉西他滨（例如 过度骨髓抑制），产品的任何赋形剂，或抗癌药物组合的任何禁忌症。
• CTCAE > 1 级先前治疗的任何未解决的毒性（脱发和 CTCAE 2 级神经病变除外）。
• 脊髓压迫（除非在治疗开始前至少 4 周无症状、稳定且不需要类固醇）。
• 脑转移（除非存在中枢神经系统 (CNS) 以外的疾病，自完成 CNS 定向治疗后没有进展的临床证据，完成放疗和开始试验治疗之间至少 3 周，从显着（≥ 3 级）恢复) 急性毒性），无需持续每天服用 >10 mg 泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇。 如果使用皮质类固醇，患者应在治疗前至少 4 周开始接受稳定剂量的皮质类固醇）。
• 研究者判断患者不应参加试验。