AZD6738 & Gemcitabin som kombinationsterapi (ATRiUM)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke til deltagelse.
• I alderen 18 år og derover.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Kun dosiseskaleringsfase: Patienter med inoperabel/ikke-operabel, histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, der har udviklet sig med standardbehandling, eller patienter, der ikke er villige til at modtage standardbehandling.
• Kun behandlingsudvidelsesfase: Patienter med inoperabel, histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk pancreas-adenokarcinom, der har udviklet sig med konventionel kemoterapi, eller patienter, der ikke er villige til at modtage standardbehandling.
• Dokumenteret evidens for progression (radiologisk eller klinisk) før forsøgets start.
• Estimeret forventet levetid på ≥12 uger.
• Målbare tumorlæsioner, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) og er egnede til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1 og anses for at være tilgængelige for kernebiopsi.

• Kvinder i den fødedygtige alder, mandlige deltagere og deres partnere skal og skal være villige til at bruge 2 yderst effektive præventionsformer i hele forsøgets varighed og i seks (6) måneder efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen (se afsnit 11.13) ). Kvinder i ikke-fertil alder skal opfylde en af ​​følgende:

  • Dokumenteret postmenopausal (defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger).
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi med sidste menstruation for >1 år siden (eksklusive tubal ligering, strålingsinduceret ooforektomi).
  • Dokumenteret amenorrhoeic i 12 måneder (defineret som kvinder under 50 år med serum follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i postmenopausalt område for institutionen).
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele forsøgets varighed.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af ataxia-telangiectasia syndrom.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, som ikke er villige til at bruge 2 meget effektive præventionsformer under forsøget og i 6 måneder efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen.
• Cytotoksisk kemoterapi inden for 21 dage før start af forsøgsbehandling (mere end 5 halveringstider er tilladt for udvaskning hos patienter behandlet med ikke-cytotoksiske lægemidler).
• Eksponering for et lille molekyle IMP inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af behandlingen.
• Palliativ strålebehandling inden for 21 dage før start af forsøgsbehandling.
• Immunterapi inden for 42 dage før start af forsøgsbehandling.
• Ny behandling med bisphosphonater eller denosumab for knoglemetastaser inden for 5 dage før start af forsøgsbehandling (patienter kan modtage en stabil dosis af bisphosphonater eller denosumab mod knoglemetastaser før og under forsøget, så længe disse blev startet mindst 5 dage før start af behandlingen).
• Større operation inden for 2 uger før start af forsøgsbehandling (patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger af større operationer).
• Nuværende behandling med steroider (doser på >10 mg prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling.
• Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste tre år (med undtagelse af cervikal intra-epitelial neoplasi, non-melanom hudcancer, ductal carcinoma in situ, stadium 1 grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer behandlet kurativt med ingen tegn på sygdom i ≥ 5 år før).
• Nuværende behandlinger med kendte potente cytochrom P (CYP) 3A-hæmmere, potente CYP3A-inducere, CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med et smalt terapeutisk indeks eller Pgp-modulatorer (udvaskningsperiode på 5 halveringstider, men tre uger for perikon, se bilag 4). Brug af naturlægemidler, homøopatiske midler eller 'folkemidler' er ikke tilladt.

• Nedsat lever- eller nyrefunktion defineret som:

  • AST eller ALT >2,5 x ULN (eller 5 gange hvis levermetastaser).
  • Total bilirubin >1,5 x ULN.
  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) (beregnet af Cockcroft-Gault) på <41 ml/min.

• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion defineret som:

  • Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L.
  • Blodpladetal <100 x 109/L uden blodtransfusioner inden for de seneste 28 dage.
  • Hæmoglobin <90 g/L uden blodpladetransfusioner inden for de seneste 28 dage.
• INR ≥1,25 over normalområdet.
• Hæmaturi +++.

• Kendt historie med hjertedysfunktion inden for de sidste 6 måneder defineret som:

  • Myokardieinfarkt
  • NYHA klasse II/III/IV hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Ustabile hjertearytmier, der ikke kontrolleres med en pacemaker eller medicin (f. komplet venstre grenblok eller tredje grads hjerteblok).

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek for kvinder og >450 msek for mænd opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved hjælp af Fridericia-formlen.
  • Patienter med relativ hypotension (<90/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på > 20 mmHg.
  • Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer (f. sygehistorie med carotisstenose, præsynkope, synkope-episoder eller en historie med forbigående iskæmisk anfald).
  • Ukontrolleret hypertension (grad 2 eller derover), der kræver klinisk intervention.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​AZD6738.
• Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der sætter patienten i en uacceptabel risiko for toksicitet eller manglende overholdelse (eksempler inkluderer, men er ikke begrænset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantation, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, svær KOL, vena overlegen cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på højopløselig CT-scanning, svær Parkinsons sygdom, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, psykiatrisk tilstand eller aktiv infektion (herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C, human immundefektvirus (HIV) eller som kræver systemisk antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale lægemidler)). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Forudgående eksponering for en ATR-hæmmer.
• En kendt overfølsomhed over for AZD6738 eller gemcitabin (f.eks. overdreven myelosuppression), ethvert hjælpestof i produkterne eller enhver kontraindikation for kombinationen af ​​anticancermidler.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling med CTCAE grad >1 (med undtagelse af alopeci og CTCAE grad 2 neuropati).
• Rygmarvskompression (medmindre asymptomatisk, stabil og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før behandlingsstart).
• Hjernemetastaser (medmindre sygdom uden for centralnervesystemet (CNS) er til stede, ingen kliniske tegn på progression siden afslutning af CNS-styret behandling, mindst 3 uger mellem afslutning af strålebehandling og start af forsøgsbehandling, restitution fra signifikant (grad ≥ 3) ) akut toksicitet) uden et løbende behov for >10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider. Hvis patienten tager kortikosteroider, skal patienten have en stabil dosis af kortikosteroider, som er startet mindst 4 uger før behandling).
• Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i forsøget.