병용 요법으로서의 AZD6738 및 젬시타빈 (ATRiUM)

포함 기준:

• 참여에 대한 서면 동의서.
• 18세 이상.
• 0 또는 1의 ECOG 수행 상태.
• 용량 증량 단계에만 해당: 표준 요법으로 진행된 수술 불가능/절제 불가능, 조직학적으로 입증된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 환자 또는 표준 요법을 받기를 꺼리는 환자.
• 치료 확장 단계만 해당: 기존 화학요법으로 진행된 국소 진행성 또는 전이성 췌장 선암종, 또는 수술 불가능, 조직학적으로 입증된 환자 또는 표준 요법을 받기를 꺼리는 환자.
• 임상시험 시작 전 진행(방사선학적 또는 임상적)의 문서화된 증거.
• 예상 수명은 12주 이상입니다.
• 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 기준선에서 정확하게 평가할 수 있고 RECIST 1.1에 따라 반복 평가에 적합하고 핵심 생검에 접근 가능한 것으로 간주되는 측정 가능한 종양 병변.

• 가임 여성, 남성 참가자 및 그들의 파트너는 시험 기간 동안 및 시험 치료 완료 후 6개월 동안 2가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 하며 기꺼이 사용해야 합니다(섹션 11.13 참조). ). 가임기 여성은 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

  • 기록된 폐경 후(50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경으로 정의됨).
  • 마지막 월경이 >1년 전인 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰, 방사선 유발 난소절제술 제외).
  • 12개월 동안 기록된 무월경(혈청 난포 자극 호르몬(FSH), 황체형성 호르몬(LH) 및 혈장 에스트라디올 수치가 기관의 폐경 후 범위인 50세 미만 여성으로 정의됨).
• 환자는 시험 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

• 운동실조-모세혈관확장증 증후군의 진단.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.
• 시험 기간 동안 및 시험 치료 완료 후 6개월 동안 2가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하지 않으려는 가임 여성 및 남성 참가자.
• 시험 치료 시작 전 21일 이내의 세포독성 화학요법(비세포독성 약물로 치료받은 환자의 경우 5회 이상의 반감기가 휴약에 허용됨).
• 치료 시작 전 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 소분자 IMP에 노출.
• 시험 치료 시작 전 21일 이내의 완화 방사선 요법.
• 시험 치료 시작 전 42일 이내의 면역 요법.
• 시험 치료 시작 전 5일 이내에 뼈 전이에 대해 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 사용한 새로운 치료(환자는 시작하기 최소 5일 전에 시작된 경우 시험 전과 시험 중에 골 전이에 대해 안정적인 용량의 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 받을 수 있습니다. 치료의).
• 시험 치료 시작 전 2주 이내의 대수술(환자는 대수술의 영향에서 회복된 상태여야 함).
• 시험 치료 시작 전 14일 이내에 스테로이드(10mg 이상의 프레드니손 또는 동등 용량) 또는 기타 면역억제제를 사용한 현재 치료.
• 활동성이거나 지난 3년 이내에 치료된 기타 모든 악성 종양(자궁경부 상피내 신생물, 비흑색종 피부암, 관 내 상피내암종, 1기 1등급 자궁내막 암종, 또는 치료적으로 치료된 기타 고형 종양 제외) 이전 ≥5년 동안 질병의 증거가 없음).
• 알려진 강력한 시토크롬 P(CYP) 3A 억제제, 강력한 CYP3A 유도제, 치료 지수가 좁은 CYP3A4 및/또는 CYP2B6 기질 또는 Pgp 조절제(5 반감기의 세척 기간, 그러나 St. John's Wort의 경우 3주, 부록 4 참조). 약초 보조제, 동종 요법 또는 '민간 요법'의 사용은 허용되지 않습니다.

• 다음과 같이 정의된 손상된 간 또는 신장 기능:

  • AST 또는 ALT >2.5 x ULN(또는 간 전이인 경우 5배).
  • 총 빌리루빈 >1.5 x ULN.
  • 사구체 여과율(GFR)(Cockcroft-Gault로 계산) <41 ml/min.

• 다음과 같이 정의된 부적절한 골수 보존 또는 장기 기능:

  • 절대 호중구 수 <1.5 x 109/L.
  • 지난 28일 동안 수혈 없이 혈소판 수 <100 x 109/L.
  • 지난 28일 동안 혈소판 수혈 없이 헤모글로빈 <90g/L.
• INR ≥1.25가 정상 범위보다 높습니다.
• 혈뇨 +++.

• 지난 6개월 이내에 다음과 같이 정의된 심장 기능 장애의 알려진 병력:

  • 심근 경색증
  • NYHA 클래스 II/III/IV 심부전
  • 불안정 협심증
  • 심박 조율기 또는 약물(예: 완전한 왼쪽 번들 분기 블록 또는 3도 심장 블록).

• 다음 심장 기준 중 하나:

  • Fridericia 공식을 사용하여 2-5분 간격으로 3개의 심전도(ECG)에서 얻은 평균 휴식 교정 QT 간격(QTc) >470msec(여성의 경우) 및 >450msec(남성의 경우 >450msec).
  • 상대 저혈압(<90/60mmHg) 또는 >20mmHg의 혈압 강하를 포함하여 임상적으로 관련된 기립성 저혈압이 있는 환자.
  • 뇌 관류 문제의 위험이 있는 환자(예: 경동맥 협착의 병력, 실신 전, 실신 삽화 또는 일시적인 허혈 발작의 병력).
  • 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압(등급 2 이상).
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없고 AZD6738의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자.
• 환자를 허용할 수 없는 독성 또는 비순응 위험에 처하게 하는 기타 동시에 발생하는 중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 상태(예: 활동성 출혈 체질, 신장 이식, 통제되지 않는 주요 발작 장애, 중증 COPD, 상대정맥 카바 증후군, 고해상도 CT 스캔에서 광범위한 양측성 폐질환, 중증 파킨슨병, 활동성 염증성 장 질환, 정신 질환 또는 활동성 감염(B형 간염, C형 간염, 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제)). 만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.
• ATR 억제제에 대한 이전 노출.
• AZD6738 또는 젬시타빈(예: 과도한 골수 억제), 제품의 부형제 또는 항암제 조합에 대한 금기 사항.
• CTCAE 등급 >1의 이전 치료에서 해결되지 않은 독성(탈모증 및 CTCAE 등급 2 신경병증 제외).
• 척수 압박(치료 시작 전 최소 4주 동안 무증상이고 안정적이며 스테로이드가 필요하지 않은 경우 제외).
• 뇌 전이(중추신경계(CNS) 외부의 질병이 존재하지 않는 한, CNS 관련 치료 완료 이후 진행의 임상적 증거 없음, 방사선 치료 완료와 시험 치료 시작 사이에 최소 3주, 유의미한 상태(Grade ≥ 3 ) 급성 독성) 1일 10mg 이상의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드가 지속적으로 필요하지 않음. 코르티코스테로이드를 사용하는 경우, 환자는 치료 최소 4주 전에 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 투여받아야 합니다.
• 환자가 시험에 참여해서는 안된다는 조사관의 판단.