AZD6738 e gemcitabina come terapia combinata (ATRiUM)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto alla partecipazione.
• Dai 18 anni in su.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Solo fase di escalation della dose: pazienti con tumore solido inoperabile/non resecabile, istologicamente provato, localmente avanzato o metastatico che è progredito con la terapia standard o pazienti che non desiderano ricevere la terapia standard.
• Solo fase di espansione del trattamento: pazienti con adenocarcinoma pancreatico inoperabile, istologicamente provato, localmente avanzato o metastatico che è progredito con la chemioterapia convenzionale o pazienti che non desiderano ricevere la terapia standard.
• Evidenza documentata di progressione (radiologica o clinica) prima dell'ingresso nello studio.
• Aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane.
• Lesioni tumorali misurabili che possono essere accuratamente valutate al basale mediante tomografia computerizzata (TC) e sono adatte per la valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1 e considerate accessibili per la biopsia del nucleo.

• Le donne in età fertile, i partecipanti di sesso maschile e i loro partner sono tenuti, e devono essere disposti, a utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficaci per la durata della sperimentazione e per sei (6) mesi dopo il completamento del trattamento sperimentale (vedere la sezione 11.13 ). Le donne in età non fertile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • Postmenopausa documentata (definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni).
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale con ultime mestruazioni > 1 anno fa (escluse legatura delle tube, ovariectomia indotta da radiazioni).
  • Amenorrea documentata per 12 mesi (definita come donne di età inferiore ai 50 anni con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione).
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi della sindrome atassia-teleangectasia.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Donne in età fertile e partecipanti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare 2 forme altamente efficaci di contraccezione durante lo studio e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento di prova.
• Chemioterapia citotossica entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (sono consentite emivite superiori a 5 per il washout nei pazienti trattati con farmaci non citotossici).
• Esposizione a una piccola molecola IMP entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima dell'inizio del trattamento.
• Radioterapia palliativa entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Immunoterapia entro 42 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Nuovo trattamento con bifosfonati o denosumab per metastasi ossee entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (i pazienti possono ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 5 giorni prima dell'inizio di trattamento).
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova (i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico maggiore).
• - Trattamento in corso con steroidi (dosi di> 10 mg di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi tre anni (ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma duttale in situ, carcinoma endometriale di grado 1 in stadio 1 o altri tumori solidi trattati in modo curativo con nessuna evidenza di malattia per ≥5 anni prima).
• Trattamenti in corso con noti potenti inibitori del citocromo P (CYP) 3A, potenti induttori del CYP3A, substrati del CYP3A4 e/o CYP2B6 con un indice terapeutico ristretto o modulatori della Pgp (periodo di wash-out di 5 emivite, ma tre settimane per l'erba di San Giovanni, vedi Appendice 4). Non è consentito l'uso di integratori a base di erbe, rimedi omeopatici o "rimedi popolari".

• Compromissione della funzionalità epatica o renale definita come:

  • AST o ALT >2,5 x ULN (o 5 volte se metastasi epatiche).
  • Bilirubina totale >1,5 x ULN.
  • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (calcolata da Cockcroft-Gault) <41 ml/min.

• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L.
  • Conta piastrinica <100 x 109/L senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni.
  • Emoglobina <90 g/L senza trasfusioni di piastrine negli ultimi 28 giorni.
• INR ≥1,25 al di sopra del range normale.
• Ematuria +++.

• Storia nota di disfunzione cardiaca negli ultimi 6 mesi definita come:

  • Infarto miocardico
  • Insufficienza cardiaca di classe NYHA II/III/IV
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmie cardiache instabili non controllate con pacemaker o farmaci (ad es. blocco di branca sinistro completo o blocco cardiaco di terzo grado).

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec per le donne e >450 msec per gli uomini ottenuti da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti utilizzando la formula di Fridericia.
  • Pazienti con ipotensione relativa (<90/60 mmHg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa > 20 mmHg.
  • Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale (ad es. anamnesi di stenosi carotidea, presincope, episodi di sincope o anamnesi di attacco ischemico transitorio).
  • Ipertensione incontrollata (grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento di AZD6738.
• Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che espone il paziente a un rischio inaccettabile di tossicità o non conformità (esempi includono, ma non sono limitati a, diatesi emorragica attiva, trapianto renale, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, BPCO grave, vena superiore cava, malattia polmonare bilaterale estesa alla TC ad alta risoluzione, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva, condizione psichiatrica o infezione attiva (compreso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C, il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o che richiede un trattamento sistemico antibiotici, antimicotici o farmaci antivirali)). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Precedente esposizione a un inibitore ATR.
• Una nota ipersensibilità all'AZD6738 o alla gemcitabina (ad es. mielosoppressione eccessiva), qualsiasi eccipiente dei prodotti o qualsiasi controindicazione alla combinazione di agenti antitumorali.
• Qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia di grado CTCAE> 1 (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 2 CTCAE).
• Compressione del midollo spinale (a meno che non sia asintomatica, stabile e non richieda steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento).
• Metastasi cerebrali (a meno che non sia presente una malattia al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC), nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC, almeno 3 settimane tra il completamento della radioterapia e l'inizio del trattamento di prova, recupero da significativo (Grado ≥ 3 ) tossicità acuta) senza necessità continuativa di >10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. Se in trattamento con corticosteroidi, il paziente deve ricevere una dose stabile di corticosteroidi iniziata almeno 4 settimane prima del trattamento).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.