AZD6738 ja gemsitabiini yhdistelmähoitona (ATRiUM)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen.
• 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Vain annoksen korotusvaihe: Potilaat, joilla on ei-leikkauskelvoton/leikkauskelvoton, histologisesti todistettu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on edennyt tavanomaisella hoidolla, tai potilaat, jotka eivät halua saada standardihoitoa.
• Vain hoidon laajennusvaihe: Potilaat, joilla on leikkauskelvoton, histologisesti todistettu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen haiman adenokarsinooma, joka on edennyt tavanomaisella solunsalpaajahoidolla, tai potilaat, jotka eivät halua saada tavanomaista hoitoa.
• Dokumentoitu todiste etenemisestä (radiologinen tai kliininen) ennen tutkimukseen tuloa.
• Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa.
• Mitattavissa olevat kasvainleesiot, jotka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) ja jotka soveltuvat toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti ja joita pidetään saatavilla ydinbiopsiaan.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, miespuolisten osallistujien ja heidän kumppaneidensa on oltava valmiita käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan ja kuuden (6) kuukauden ajan koehoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 11.13). ). Naisten, jotka eivät ole raskaana, on täytettävä jokin seuraavista:

  • Dokumentoitu postmenopausaalinen (määritelty yli 50-vuotiaaksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen).
  • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistolla tai molemminpuolisella salpingektomialla, kun viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten (lukuun ottamatta munanjohtimien ligaatiota, säteilyn aiheuttamaa munanpoistoa).
  • Dokumentoitu amenorrea 12 kuukauden ajan (määritelty alle 50-vuotiaiksi naisiksi, joilla seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), luteinisoivan hormonin (LH) ja plasman estradiolitasot ovat postmenopausaalisella alueella.
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Ataksia-telangiektasia-oireyhtymän diagnoosi.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miespuoliset osallistujat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan koehoidon päättymisen jälkeen.
• Sytotoksinen kemoterapia 21 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista (yli 5 puoliintumisaika sallitaan poistumiselle potilailla, joita hoidetaan ei-sytotoksisilla lääkkeillä).
• Altistuminen pienimolekyyliselle IMP:lle 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Palliatiivinen sädehoito 21 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
• Immunoterapia 42 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
• Uusi hoito bisfosfonaateilla tai denosumabilla luumetastaaseihin 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (potilaat voivat saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 5 päivää ennen tutkimusta hoidosta).
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen koehoidon aloittamista (potilaiden on oltava toipuneet suuren leikkauksen vaikutuksista).
• Nykyinen hoito steroideilla (annokset >10 mg prednisonia tai vastaavaa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
• Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen tai hoidettu viimeisen kolmen vuoden aikana (lukuun ottamatta kohdunkaulan intraepiteelin neoplasiaa, ei-melanoomaa ihosyöpää, duktaalista karsinoomaa in situ, vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpää tai muita kiinteitä kasvaimia, jotka on hoidettu parantavasti ei merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuotta sitten).
• Nykyiset hoidot tunnetuilla tehokkailla sytokromi P (CYP) 3A:n estäjillä, voimakkailla CYP3A:n indusoijilla, CYP3A4- ja/tai CYP2B6-substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai Pgp-modulaattoreita (huuhtelujakso 5 puoliintumisaikaa, mutta mäkikuisma kolme viikkoa, katso liite 4). Kasviperäisten lisäravinteiden, homeopaattisten lääkkeiden tai kansanlääkkeiden käyttö ei ole sallittua.

• Maksan tai munuaisten vajaatoiminta määritellään seuraavasti:

  • AST tai ALT > 2,5 x ULN (tai 5 kertaa maksametastaasi).
  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN.
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) (laskettu Cockcroft-Gaultilla) <41 ml/min.

• Riittämätön luuydinreservi tai elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 109/l.
  • Verihiutaleiden määrä <100 x 109/l ilman verensiirtoja viimeisen 28 päivän aikana.
  • Hemoglobiini <90 g/l ilman verihiutaleiden siirtoja viimeisen 28 päivän aikana.
• INR ≥1,25 normaalin alueen yläpuolella.
• Hematuria +++.

• Tunnettu sydämen vajaatoiminta viimeisen 6 kuukauden aikana määriteltynä seuraavasti:

  • Sydäninfarkti
  • NYHA-luokan II/III/IV sydämen vajaatoiminta
  • Epästabiili angina pectoris
  • Epästabiilit sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos).

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms naisilla ja > 450 ms miehillä saatu kolmesta EKG:stä (EKG) 2-5 minuutin välein Friderician kaavalla.
  • Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (<90/60 mmHg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mmHg.
  • Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien riski (esim. kaulavaltimon ahtauma, pyörtymistä edeltävä pyörtyminen, pyörtyminen tai ohimenevä iskeeminen kohtaus).
  • Hallitsematon verenpainetauti (aste 2 tai korkeampi), joka vaatii kliinistä toimenpiteitä.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja joilla on maha-suolikanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät AZD6738:n imeytymistä.
• Mikä tahansa muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka asettaa potilaalle liian suuren myrkyllisyyden tai vaatimustenvastaisuuden riskin (esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, aktiiviset verenvuotodiateesi, munuaisensiirto, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, vaikea keuhkoahtaumatauti, korkea laskimo cava-oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa TT-kuvauksessa, vaikea Parkinsonin tauti, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus, psykiatrinen tila tai aktiivinen infektio (mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C, ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa antibiootit, sienilääkkeet tai viruslääkkeet)). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
• Aiempi altistus ATR-estäjälle.
• Tunnettu yliherkkyys AZD6738:lle tai gemsitabiinille (esim. liiallinen myelosuppressio), mikä tahansa tuotteiden apuaine tai mikä tahansa vasta-aihe syöpälääkkeiden yhdistelmälle.
• Kaikki ratkaisemattomat toksisuudet aikaisemmasta CTCAE-asteen >1 hoidosta (poikkeuksena hiustenlähtö ja CTCAE-asteen 2 neuropatia).
• Selkäytimen kompressio (ellei se ole oireeton, vakaa ja ei vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista).
• Etastaasit aivoissa (ellei keskushermoston (CNS) ulkopuolista sairautta esiinny, ei kliinisiä todisteita etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen, vähintään 3 viikkoa sädehoidon päättymisen ja koehoidon alkamisen välillä, toipuminen merkittävästä (aste ≥ 3) ) akuutti toksisuus) ilman jatkuvaa tarvetta > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa annosta muuta kortikosteroidia. Jos potilas saa kortikosteroideja, hänen tulee saada vakaa kortikosteroidiannos, joka aloitetaan vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa).
• Tutkijan päätös, jonka mukaan potilas ei saa osallistua tutkimukseen.