AZD6738 & Gemcitabine comme thérapie combinée (ATRiUM)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit pour participer.
• Âgé de 18 ans et plus.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Phase d'escalade de dose uniquement : patients atteints d'une tumeur solide inopérable/non résécable, histologiquement prouvée, localement avancée ou métastatique qui a progressé sous traitement standard, ou patients ne souhaitant pas recevoir un traitement standard.
• Phase d'extension du traitement uniquement : patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique inopérable, histologiquement prouvé, localement avancé ou métastatique qui a progressé sous chimiothérapie conventionnelle, ou patients qui ne souhaitent pas recevoir un traitement standard.
• Preuve documentée de la progression (radiologique ou clinique) avant l'entrée à l'essai.
• Espérance de vie estimée à ≥12 semaines.
• Lésions tumorales mesurables pouvant être évaluées avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) et adaptées à une évaluation répétée conformément à RECIST 1.1 et considérées comme accessibles pour une biopsie au trocart.

• Les femmes en âge de procréer, les participants masculins et leurs partenaires sont tenus et doivent être disposés à utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces pendant la durée de l'essai et pendant six (6) mois après la fin du traitement d'essai (voir rubrique 11.13 ). Les femmes en âge de procréer doivent répondre à l'une des conditions suivantes :

  • Postménopause documentée (définie comme âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes).
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale avec dernières règles il y a plus d'un an (à l'exclusion de la ligature des trompes, de l'ovariectomie radio-induite).
  • Aménorrhée documentée depuis 12 mois (définie comme les femmes de moins de 50 ans avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique pour l'établissement).
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic du syndrome ataxie-télangiectasie.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Femmes en âge de procréer et participants masculins qui ne veulent pas utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces pendant l'essai et pendant 6 mois après la fin du traitement d'essai.
• Chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours précédant le début du traitement d'essai (plus de 5 demi-vies sont autorisées pour le sevrage chez les patients traités avec des médicaments non cytotoxiques).
• Exposition à une petite molécule IMP dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le début du traitement.
• Radiothérapie palliative dans les 21 jours précédant le début du traitement d'essai.
• Immunothérapie dans les 42 jours précédant le début du traitement d'essai.
• Nouveau traitement par bisphosphonates ou dénosumab pour les métastases osseuses dans les 5 jours précédant le début du traitement de l'essai (les patients peuvent recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses avant et pendant l'essai, à condition que ceux-ci aient été commencés au moins 5 jours avant le début de traitement).
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement d'essai (les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de la chirurgie majeure).
• Traitement actuel avec des stéroïdes (doses> 10 mg de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai.
• Toute autre tumeur maligne active ou traitée au cours des trois dernières années (à l'exception de la néoplasie cervicale intra-épithéliale, du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome canalaire in situ, du carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1 ou d'autres tumeurs solides traitées curativement par aucun signe de maladie pendant ≥ 5 ans auparavant).
• Traitements actuels avec des inhibiteurs puissants connus du cytochrome P (CYP) 3A, des inducteurs puissants du CYP3A, des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 à index thérapeutique étroit ou des modulateurs de la Pgp (période de lavage de 5 demi-vies, mais trois semaines pour le millepertuis, voir Annexe 4). L'utilisation de suppléments à base de plantes, de remèdes homéopathiques ou de "remèdes populaires" n'est pas autorisée.

• Fonction hépatique ou rénale altérée définie comme :

  • AST ou ALT > 2,5 x LSN (ou 5 fois si métastase hépatique).
  • Bilirubine totale > 1,5 x LSN.
  • Débit de filtration glomérulaire (GFR) (calculé par Cockcroft-Gault) de <41 ml/min.

• Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 109/L.
  • Numération plaquettaire <100 x 109/L sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours.
  • Hémoglobine <90 g/L sans transfusion de plaquettes au cours des 28 derniers jours.
• INR ≥1,25 au-dessus de la plage normale.
• Hématurie +++.

• Antécédents connus de dysfonctionnement cardiaque au cours des 6 derniers mois définis comme :

  • Infarctus du myocarde
  • Insuffisance cardiaque de classe NYHA II/III/IV
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmies cardiaques instables non contrôlées par un stimulateur cardiaque ou des médicaments (par ex. bloc de branche gauche complet ou bloc cardiaque du troisième degré).

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) > 470 msec pour les femmes et > 450 msec pour les hommes obtenus à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) espacés de 2 à 5 minutes en utilisant la formule de Fridericia.
  • Patients présentant une hypotension relative (< 90/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg.
  • Les patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale (par ex. antécédents médicaux de sténose carotidienne, pré-syncope, épisodes de syncope ou antécédents d'accident ischémique transitoire).
  • Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption de l'AZD6738.
• Toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui expose le patient à un risque inacceptable de toxicité ou de non-observance (par exemple, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques actives, la transplantation rénale, les troubles épileptiques majeurs non contrôlés, la MPOC sévère, la veine supérieure syndrome cave, maladie pulmonaire bilatérale étendue à la tomodensitométrie haute résolution, maladie de Parkinson sévère, maladie intestinale inflammatoire active, trouble psychiatrique ou infection active (y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou nécessitant une antibiotiques, antifongiques ou antiviraux)). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
• Exposition antérieure à un inhibiteur d'ATR.
• Une hypersensibilité connue à l'AZD6738 ou à la gemcitabine (par ex. myélosuppression excessive), tout excipient des produits, ou toute contre-indication à l'association d'agents anticancéreux.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur de grade CTCAE> 1 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade CTCAE 2).
• Compression de la moelle épinière (sauf si asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement).
• Métastases cérébrales (sauf si une maladie en dehors du système nerveux central (SNC) est présente, aucune preuve clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC, au moins 3 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement à l'essai, récupération après un traitement significatif (Grade ≥ 3 ) toxicité aiguë) sans besoin continu de > 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde. S'il est sous corticostéroïdes, le patient doit recevoir une dose stable de corticostéroïdes commencée au moins 4 semaines avant le traitement).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'essai.