アーカイブされた多剤耐性変異を有する抑制された HIV-1 感染患者におけるドルテグラビルおよびダルナビル / コビシスタットに基づく簡素化戦略と最適化された治療の有効性と安全性

抗レトロ ウイルス療法 (ART) の利用可能性は、慢性 HIV 感染患者の罹患率と死亡率の減少につながっています。 しかし、ART には副作用がないわけではなく、他の薬剤との潜在的な薬理学的相互作用があり、高価であり、特に治療経験が豊富で抗レトロウイルス薬耐性変異 (DRM) がアーカイブされている患者では複雑になる可能性があります。 このため、患者が抗レトロウイルス薬にさらされるのを防ぐ、簡素化された同等に効果的な治療戦略の開発は、DRM や限られた治療選択肢を持つ患者であっても、依然として大きな関心を集めています。

現在、リトナビル (RTV) またはコビシスタット (COBI) と組み合わせたダルナビル (DRV) は、最も広く推奨されているブーストプロテアーゼ阻害剤です。 これは、治療の選択肢が限られている患者や、複数の DRM を保有する高度な ART 経験のある患者を含む、ほとんどの臨床環境で使用されています。 さらに、DRV は良好な耐性と安全性プロファイル、高い遺伝的障壁を持ち、ウイルス感受性にほとんどまたはまったく影響を与えずに、ウイルスプロテアーゼに DRM を持つ患者に 1 日 1 回投与することができます (1)。 ブースターとして、RTV はグルクロン酸抱合に対する誘導効果と、シトクロム P-450 (CYP) アイソザイムおよび薬物輸送体に対する広範かつ強力な阻害効果を持ち、その結果、かなりの数の薬物相互作用が生じます。 低用量の RTV は、実質的な抗ウイルス活性を引き起こすようには見えませんが、薬剤耐性の出現に対する理論的な寄与はまだ不明です。 対照的に、COBI の代謝は主に CYP3A4 の酸化によるもので、程度は低いものの CYP2D6 によるものです。 COBI はグルクロン酸抱合を受けません。 さらに、COBI の 99% は変更されず、結果として得られる代謝物は臨床的に関連する阻害活性を示さないようです。

ドルテグラビル (DTG) は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤 (INSTI) の抗レトロウイルス クラスの最新の薬剤です。 このグループでは、DTG は、インテグラーゼに対する親和性が高く、その結果、薬物-インテグラーゼ複合体の解離時間が長くなるため、最大の遺伝的障壁を持つ薬物です。 臨床現場で報告された DTG 耐性関連変異の発生は、純粋に逸話的なものであり、ナイーブな患者を対象とした臨床試験では観察されていません。 さらに、DTG は、インテグラーゼ関連変異が他の INSTI ベースの治療法 (すなわち、ラルテグラビルおよびエルビテグラビル/コビシスタット) によって選択された場合、ウイルス複製を阻害する能力を保持します。 DTG は、インテグラーゼの変異の有無、または他の INSTI での以前の失敗に応じて、忍容性が高く、1 日 1 回または 2 回の投与で簡単に投与できるため、治療遵守にも有利に働く可能性があります。 最後に、DTG は主に UGT1A1 による代謝を通じて除去され、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp、および BCRP の基質でもあります。 したがって、これらの酵素を誘導するすべての薬物は、DTG の血漿濃度を低下させ、その治療効果を低下させる可能性があります。 ある研究では、DRV/rtv (600/100 mg を 1 日 2 回) と DTG (30 mg を 1 日 1 回) を同時投与すると、DTG の Cmax、AUC、および Ctrough がそれぞれ 11%、22%、および 38% 減少しました (2)。 これらの変更にもかかわらず、DRV/rtv は DTG の薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさず、用量調整は推奨されないと想定されます。

複数の DRM を持つ複数の治療を受けた患者でウイルス学的抑制を達成および維持するには、最適化された ART 内に少なくとも 2 つの有効な薬物が必要であることが確立されています。 さらに、一部の研究では、残留活性のある再生 NRTI または NNRTI は不要であり、ウイルス学的抑制が持続している広範な前治療を受けた患者の ART 最適化レジメンから撤回できることが示されています (3)。 実際、いくつかの観察研究および臨床研究から得られた限られたデータは、簡素化戦略としてのバイセラピーも安全で効果的である可能性があることをさらに示唆しています (4)。 最近、DRV/rtv と DTG に切り替えた限られた不均一な数の高度に前治療された患者に対して実施された観察研究では、48 週で最大 98% のウイルス学的抑制の有効率が報告されました (5)。 さらに、現在進行中の 2 つの研究 (NCT02491242 および NCT02486133) では、DTG と DRV からなるバイセラピーが評価されています。 これらの研究の最初のものは、比較群のない観察研究であり、RPV、3TC、またはブーストされた DRV (RTV と COBI の両方) を 2 番目の薬剤として含む DTG ベースの二重療法の有効性を評価しています。 2 つ目は、ART の経験が限られていてウイルス学的抑制がある患者を対象に、DTG + DRV/rtv と DRV/rtv に基づくトリプル ART への切り替えを比較する臨床研究です。 COBI は CYP3A4 に対する特異性が高く、RTV と比較してグルクロン酸抱合への影響がないため、DTG と DRV/cobi の 2 剤併用療法は、有効性、安全性、忍容性、高い遺伝性がよく知られている 2 つの薬剤からなる ART の簡素化戦略を構成します。バリア、1 日 1 回の投与、および従来の最適化されたベースのレジメンよりも薬理学的相互作用の可能性が比較的少ない。 しかし、研究者が知る限り、単純化戦略として DRV/cobi と DTG を具体的に評価した薬物動態データや臨床試験はありません。