EFFEKTIVITET OCH SÄKERHET HOS EN FÖRENKLINGSSTRATEGI BASERAD PÅ DOLUTEGRAVIR OCH DARUNAVIR/COBICISTAT VS OPTIMERAD BEHANDLING HOS SUPPRESSERADE HIV-1-INFECTERADE PATIENTER SOM BÄRAR ARKIVERAD MULTIDRUG-RESISTANSMUTATION

Tillgången till antiretroviral terapi (ART) har lett till en minskning av sjuklighet och mortalitet hos patienter med kronisk HIV-infektion. ART är dock inte fri från biverkningar, har potentiella farmakologiska interaktioner med andra läkemedel, är dyr och kan vara komplex, särskilt hos patienter med hög terapeutisk erfarenhet och arkiverade antiretrovirala läkemedelsresistensmutationer (DRM). Av denna anledning förblir utvecklingen av förenklade och lika effektiva terapeutiska strategier som räddar patienter från exponering för antiretrovirala medel av stort intresse, även hos patienter med DRM och begränsade terapeutiska alternativ.

För närvarande är Darunavir (DRV) i kombination med antingen ritonavir (RTV) eller kobicistat (COBI) den mest rekommenderade boostade proteashämmaren. Det används i de flesta kliniska miljöer, inklusive de med begränsade terapeutiska alternativ och mycket ART-erfarna patienter som bär flera DRM. Dessutom har DRV goda tolerans- och säkerhetsprofiler, en hög genetisk barriär och kan administreras en gång dagligen till patienter som har DRM i det virala proteaset med liten eller ingen inverkan på viral känslighet (1). Som en booster har RTV en inducerande effekt på glukuronidering och en bred och potent hämmande effekt på cytokrom P-450 (CYP) isozymer och läkemedelstransportörer, vilket resulterar i ett betydande antal läkemedelsinteraktioner. En låg dos av RTV verkar inte orsaka någon betydande antiviral aktivitet, även om dess teoretiska bidrag till uppkomsten av läkemedelsresistens fortfarande är oklart. Däremot sker metabolismen av COBI huvudsakligen via CYP3A4-oxidation och, i mindre grad, CYP2D6. COBI genomgår inte glukuronidering. Dessutom förblir 99% av COBI oförändrad, och de resulterande metaboliterna verkar inte visa någon kliniskt relevant hämmande aktivitet.

Dolutegravir (DTG) är det senaste tillgängliga medlet inom den antiretrovirala klassen av integrassträngöverföringshämmare (INSTI). I denna grupp är DTG läkemedlet med den största genetiska barriären, härledd från dess större affinitet för integras och dess därav följande längre dissociationstid av läkemedel-integraskomplexet. Utvecklingen av DTG-resistensassocierade mutationer som rapporterats i den kliniska miljön har varit rent anekdotisk, och den har inte observerats i kliniska prövningar på naiva patienter. Dessutom behåller DTG förmågan att hämma viral replikation när integrasassocierade mutationer har valts ut av andra INSTI-baserade behandlingar (dvs raltegravir och elvitegravir/cobicistat). DTG kan också gynna terapeutisk vidhäftning på grund av dess höga tolerabilitet och lätta administrering med doser en eller två gånger dagligen beroende på frånvaro eller närvaro av mutationer i integraset eller tidigare misslyckanden med andra INSTIs. Slutligen elimineras DTG huvudsakligen genom metabolism av UGT1A1, och det är också ett substrat för UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp och BCRP. Därför kan alla läkemedel som inducerar dessa enzymer minska DTGs plasmakoncentration och minska dess terapeutiska effekt. I en studie minskade samtidig administrering av DRV/rtv (600/100 mg två gånger dagligen) och DTG (30 mg en gång dagligen) DTG Cmax, AUC och Ctrough med 11 %, 22 % respektive 38 % (2). Trots dessa förändringar antas det att DRV/rtv inte har någon kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för DTG och ingen dosjustering rekommenderas.

Det har fastställts att det är nödvändigt att ha minst två aktiva läkemedel inom den optimerade ART för att uppnå och bibehålla virologisk suppression hos multibehandlade patienter med flera DRM. Dessutom har vissa studier visat att återvunna NRTI eller NNRTI med kvarvarande aktivitet inte är nödvändiga och kan dras tillbaka från ART-optimerade regimer hos omfattande förbehandlade patienter med ihållande virologisk suppression (3). Faktum är att begränsade data från vissa observations- och kliniska studier tyder på att biterapi som förenklingsstrategi också kan vara säker och effektiv (4). Nyligen rapporterade en observationsstudie utförd på ett begränsat och heterogent antal mycket förbehandlade patienter som byttes till DRV/rtv plus DTG effektivitetsgrader av virologisk suppression på upp till 98 % vid 48 veckor (5). Dessutom finns det två pågående studier (NCT02491242 och NCT02486133) som för närvarande utvärderar biterapi bestående av DTG och DRV. Den första av dessa studier är en observationsstudie utan jämförelsearm som utvärderar effekten av DTG-baserad biterapi, inklusive RPV, 3TC eller boostad DRV (både med RTV och COBI) som det andra medlet. Den andra är en klinisk studie som jämför bytet till DTG plus DRV/rtv vs. trippel ART baserad på DRV/rtv hos patienter med begränsad ART-erfarenhet och virologisk suppression. På grund av COBIs större specificitet för CYP3A4 och dess brist på effekt på glukuronidering jämfört med RTV, skulle DTG plus DRV/cobi biterapi utgöra en förenklingsstrategi för ART bestående av två läkemedel med välkänd effekt, säkerhet, tolerabilitet, hög genetisk barriär, administrering en gång dagligen och relativt mindre potential för farmakologiska interaktioner än traditionella optimerade regimer. Så vitt utredarna känner till finns det dock inga farmakokinetiska data och kliniska prövningar som specifikt utvärderar DRV/cobi plus DTG som en förenklingsstrategi.