WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN EEN VEREENVOUDIGINGSSTRATEGIE GEBASEERD OP DOLUTEGRAVIR EN DARUNAVIR / COBICISTAT VERSUS GEOPTIMALISEERDE BEHANDELING BIJ ONDERDRUKTE HIV-1-GEÏNFECTEERDE PATIËNTEN MET GEARCHIVEERDE MULTIDRUG-RESISTENTIEMUTATIES

De beschikbaarheid van antiretrovirale therapie (ART) heeft geleid tot een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met een chronische hiv-infectie. ART is echter niet vrij van bijwerkingen, heeft potentiële farmacologische interacties met andere geneesmiddelen, is duur en kan complex zijn, vooral bij patiënten met een hoge therapeutische ervaring en gearchiveerde antiretrovirale geneesmiddelresistentiemutaties (DRM). Om deze reden blijft de ontwikkeling van vereenvoudigde en even effectieve therapeutische strategieën die patiënten behoeden voor blootstelling aan antiretrovirale middelen van groot belang, zelfs bij patiënten met DRM en beperkte therapeutische opties.

Momenteel is darunavir (DRV) in combinatie met ritonavir (RTV) of cobicistat (COBI) de meest aanbevolen gebooste proteaseremmer. Het wordt gebruikt in de meeste klinische omgevingen, inclusief die met beperkte therapeutische opties en zeer ART-ervaren patiënten die meerdere DRM dragen. Bovendien heeft DRV een goed tolerantie- en veiligheidsprofiel, een hoge genetische barrière en kan het eenmaal daags worden toegediend aan patiënten met DRM in het virale protease met weinig of geen invloed op de virale gevoeligheid (1). Als booster heeft RTV een inducerend effect op glucuronidatie en een breed en krachtig remmend effect op cytochroom P-450 (CYP) iso-enzymen en geneesmiddeltransporters, resulterend in een aanzienlijk aantal geneesmiddelinteracties. Een lage dosis RTV lijkt geen substantiële antivirale activiteit te veroorzaken, hoewel de theoretische bijdrage aan het ontstaan ​​van resistentie tegen geneesmiddelen nog onduidelijk is. Daarentegen vindt het metabolisme van COBI voornamelijk plaats via CYP3A4-oxidatie en, in mindere mate, CYP2D6. COBI ondergaat geen glucuronidering. Bovendien blijft 99% van de COBI onveranderd en lijken de resulterende metabolieten geen klinisch relevante remmende activiteit te vertonen.

Dolutegravir (DTG) is het nieuwste beschikbare middel binnen de antiretrovirale klasse van integrase strengtransferremmers (INSTI). In deze groep is DTG het medicijn met de grootste genetische barrière, afgeleid van zijn grotere affiniteit voor integrase en de daaruit voortvloeiende langere dissociatietijd van het medicijn-integrase-complex. De ontwikkeling van met DTG-resistentie geassocieerde mutaties die in de klinische setting zijn gemeld, is puur anekdotisch en is niet waargenomen in klinische onderzoeken bij naïeve patiënten. Bovendien behoudt DTG het vermogen om virale replicatie te remmen wanneer integrase-geassocieerde mutaties zijn geselecteerd door andere op INSTI gebaseerde behandelingen (d.w.z. raltegravir en elvitegravir/cobicistat). DTG kan ook therapeutische therapietrouw bevorderen vanwege de hoge verdraagbaarheid en gemakkelijke toediening met een- of tweemaaldaagse doseringen, afhankelijk van de afwezigheid of aanwezigheid van mutaties in de integrase of eerdere mislukkingen met andere INSTI's. Ten slotte wordt DTG voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door UGT1A1 en is het ook een substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp en BCRP. Daarom kunnen alle geneesmiddelen die deze enzymen induceren de plasmaconcentratie van DTG verlagen en het therapeutisch effect verminderen. In één onderzoek verlaagde gelijktijdige toediening van DRV/rtv (600/100 mg tweemaal daags) en DTG (30 mg eenmaal daags) de DTG Cmax, AUC en Cdal met respectievelijk 11%, 22% en 38% (2). Ondanks deze veranderingen wordt aangenomen dat DRV/rtv geen klinisch significant effect heeft op de farmacokinetiek van DTG en wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Er is vastgesteld dat het noodzakelijk is om ten minste twee actieve geneesmiddelen binnen de geoptimaliseerde ART te hebben om virologische onderdrukking te bereiken en te behouden bij meervoudig behandelde patiënten met multipele DRM. Bovendien hebben sommige onderzoeken aangetoond dat gerecycleerde NRTI's of NNRTI's met resterende activiteit niet nodig zijn en kunnen worden teruggetrokken uit ART-geoptimaliseerde regimes bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met aanhoudende virologische onderdrukking (3). Beperkte gegevens uit enkele observationele en klinische onderzoeken suggereren zelfs dat bitherapie als vereenvoudigingsstrategie ook veilig en effectief zou kunnen zijn (4). Onlangs heeft een observationele studie uitgevoerd bij een beperkt en heterogeen aantal sterk voorbehandelde patiënten die waren overgeschakeld op DRV/rtv plus DTG, melding gemaakt van werkzaamheidspercentages van virologische onderdrukking tot 98% na 48 weken (5). Daarnaast zijn er twee lopende onderzoeken (NCT02491242 en NCT02486133) die momenteel bitherapie bestaande uit DTG en DRV evalueren. De eerste van deze onderzoeken is een observationele studie zonder vergelijkende arm die de werkzaamheid evalueert van op DTG gebaseerde bitherapie, waaronder RPV, 3TC of versterkte DRV (beide met RTV en COBI) als tweede middel. De tweede is een klinische studie waarin de overstap naar DTG plus DRV/rtv wordt vergeleken met triple ART op basis van DRV/rtv bij patiënten met beperkte ART-ervaring en virologische onderdrukking. Vanwege de grotere specificiteit van COBI voor CYP3A4 en het gebrek aan effect op glucuronidatie in vergelijking met RTV, zou DTG plus DRV/cobi-bitherapie een vereenvoudigingsstrategie vormen voor ART bestaande uit twee geneesmiddelen met bekende werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, hoge genetische barrière, eenmaal daagse toediening en relatief minder potentieel voor farmacologische interacties dan traditionele geoptimaliseerde regimes. Voor zover de onderzoekers weten, zijn er echter geen farmacokinetische gegevens en klinische onderzoeken die specifiek DRV/cobi plus DTG evalueren als een vereenvoudigingsstrategie.