SKUTECZNOŚĆ I BEZPIECZEŃSTWO STRATEGII UPROSZCZEŃ OPARTEJ NA LECZENIU DOLUTEGRAWIREM I DARUNAVIREM/KOBICYSTATEM W KONTRASIE ZOPTYMALIZOWANEGO LECZENIA U PACJENTÓW Z ZAKAŻENIEM HIV-1 Z ARCHIWALNĄ MUTACJĄ ODPORNOŚCI WIELOLEKOWEJ, KTÓRE BYŁY ZATRUMIONE

Dostępność terapii antyretrowirusowej (ART) doprowadziła do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem HIV. ART nie jest jednak wolna od skutków ubocznych, może wchodzić w interakcje farmakologiczne z innymi lekami, jest kosztowna i może być skomplikowana, zwłaszcza u pacjentów z dużym doświadczeniem terapeutycznym i zarchiwizowanymi mutacjami oporności na leki przeciwretrowirusowe (DRM). Z tego powodu opracowanie uproszczonych i równie skutecznych strategii terapeutycznych, które chronią pacjentów przed ekspozycją na środki antyretrowirusowe, pozostaje dużym zainteresowaniem, nawet u pacjentów z DRM i ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi.

Obecnie najczęściej zalecanym wzmocnionym inhibitorem proteazy jest darunawir (DRV) w połączeniu z rytonawirem (RTV) lub kobicystatem (COBI). Jest stosowany w większości warunków klinicznych, w tym w tych z ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi i u pacjentów z dużym doświadczeniem w ART, którzy mają wiele DRM. Ponadto DRV ma dobrą tolerancję i profile bezpieczeństwa, wysoką barierę genetyczną i może być podawany raz dziennie pacjentom z DRM w proteazie wirusowej z niewielkim lub żadnym wpływem na wrażliwość wirusową (1). Jako wzmacniacz, RTV ma działanie indukujące glukuronidację oraz szerokie i silne działanie hamujące na izoenzymy cytochromu P-450 (CYP) i transportery leków, powodując znaczną liczbę interakcji lekowych. Wydaje się, że niska dawka RTV nie powoduje znacznej aktywności przeciwwirusowej, chociaż teoretyczny udział RTV w powstawaniu lekooporności jest nadal niejasny. Natomiast metabolizm COBI odbywa się głównie poprzez utlenianie CYP3A4 i, w mniejszym stopniu, przez CYP2D6. COBI nie ulega glukuronidacji. Ponadto 99% COBI pozostaje niezmienione, a powstające metabolity nie wydają się wykazywać żadnej istotnej klinicznie aktywności hamującej.

Dolutegrawir (DTG) jest najnowszym dostępnym środkiem należącym do przeciwretrowirusowej klasy inhibitorów transferu nici integrazy (INSTI). W tej grupie DTG jest lekiem z największą barierą genetyczną, wynikającą z jego większego powinowactwa do integrazy i wynikającego z tego dłuższego czasu dysocjacji kompleksu lek-integraza. Rozwój mutacji związanych z opornością na DTG zgłaszany w warunkach klinicznych był czysto anegdotyczny i nie obserwowano go w badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych wcześniej. Co więcej, DTG zachowuje zdolność do hamowania replikacji wirusa, gdy mutacje związane z integrazą zostały wyselekcjonowane przez inne terapie oparte na INSTI (tj. raltegrawir i elwitegrawir/kobicystat). DTG może również sprzyjać przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych ze względu na wysoką tolerancję i łatwe podawanie w dawkach raz lub dwa razy dziennie, w zależności od braku lub obecności mutacji w integrazie lub wcześniejszych niepowodzeń innych INSTI. Wreszcie, DTG jest eliminowany głównie poprzez metabolizm przez UGT1A1, a także jest substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP. Dlatego wszystkie leki indukujące te enzymy mogą zmniejszać stężenie DTG w osoczu i zmniejszać jego działanie terapeutyczne. W jednym badaniu jednoczesne podawanie DRV/rtv (600/100 mg dwa razy dziennie) i DTG (30 mg raz dziennie) zmniejszyło Cmax, AUC i Ctrough DTG odpowiednio o 11%, 22% i 38% (2). Pomimo tych zmian przyjmuje się, że DRV/rtv nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę DTG i nie zaleca się modyfikacji dawki.

Ustalono, że konieczne jest posiadanie co najmniej dwóch aktywnych leków w ramach zoptymalizowanej ART, aby osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną u pacjentów z wieloma DRM, którzy byli wielokrotnie leczeni. Ponadto niektóre badania wykazały, że regenerowane NRTI lub NNRTI z resztkową aktywnością nie są konieczne i można je wycofać ze schematów zoptymalizowanych pod kątem ART u intensywnie leczonych pacjentów z utrzymującą się supresją wirusologiczną (3). W rzeczywistości ograniczone dane z niektórych badań obserwacyjnych i klinicznych dodatkowo sugerują, że biterapia jako strategia uproszczenia może być również bezpieczna i skuteczna (4). W niedawno przeprowadzonym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na ograniczonej i heterogenicznej grupie pacjentów, u których zastosowano DRV/rtv plus DTG, skuteczność supresji wirusologicznej wynosiła do 98% po 48 tygodniach (5). Ponadto trwają dwa badania (NCT02491242 i NCT02486133), w których obecnie ocenia się terapię dwuskładnikową składającą się z DTG i DRV. Pierwsze z tych badań jest badaniem obserwacyjnym bez grupy porównawczej, oceniającym skuteczność biterapii opartej na DTG, w tym RPV, 3TC lub wzmocnionej DRV (zarówno z RTV, jak i COBI) jako drugiego środka. Drugie to badanie kliniczne porównujące przejście na DTG plus DRV/rtv z potrójną ART opartą na DRV/rtv u pacjentów z ograniczonym doświadczeniem w ART i supresją wirusologiczną. Ze względu na większą specyficzność COBI dla CYP3A4 i brak wpływu na glukuronidację w porównaniu z RTV, biterapia DTG plus DRV/cobi stanowiłaby uproszczoną strategię dla ART składającą się z dwóch leków o dobrze znanej skuteczności, bezpieczeństwie, tolerancji, wysokiej genetycznej barierę, podawanie raz dziennie i stosunkowo mniejszy potencjał interakcji farmakologicznych niż tradycyjne, zoptymalizowane schematy. O ile jednak badacze wiedzą, nie ma danych farmakokinetycznych ani badań klinicznych oceniających specyficznie DRV/cobi plus DTG jako strategię uproszczenia.