EFFEKTIVITETEN OG SIKKERHETEN TIL EN FORENKLINGSSTRATEGI BASERT PÅ DOLUTEGRAVIR OG DARUNAVIR/COBICISTAT VS OPTIMERAD BEHANDLING HOS SUPRESSERT HIV-1-SINFFETE PASIENTER SOM BÆRER ARKIVERT MULTIDRUG-RESISTANSMUTASJON

Tilgjengeligheten av antiretroviral terapi (ART) har ført til en reduksjon i sykelighet og dødelighet hos pasienter med kronisk HIV-infeksjon. ART er imidlertid ikke fri for bivirkninger, har potensielle farmakologiske interaksjoner med andre legemidler, er dyrt og kan være komplekst, spesielt hos pasienter med høy terapeutisk erfaring og arkiverte antiretrovirale legemiddelresistensmutasjoner (DRM). Av denne grunn er utviklingen av forenklede og like effektive terapeutiske strategier som sparer pasienter fra eksponering for antiretrovirale midler fortsatt av stor interesse, selv hos pasienter med DRM og begrensede terapeutiske muligheter.

For tiden er Darunavir (DRV) i kombinasjon med enten ritonavir (RTV) eller kobicistat (COBI) den mest anbefalte boostede proteasehemmeren. Den brukes i de fleste kliniske miljøer, inkludert de med begrensede terapeutiske muligheter og pasienter med høy ART-erfaring som bærer flere DRM. I tillegg har DRV gode toleranse- og sikkerhetsprofiler, en høy genetisk barriere og kan administreres én gang daglig til pasienter som har DRM i viral protease med liten eller ingen innvirkning på viral sensitivitet (1). Som en booster har RTV en induserende effekt på glukuronidering og en bred og kraftig hemmende effekt på cytokrom P-450 (CYP) isozymer og medikamenttransportører, noe som resulterer i et betydelig antall legemiddelinteraksjoner. En lav dose RTV ser ikke ut til å forårsake vesentlig antiviral aktivitet, selv om dets teoretiske bidrag til fremveksten av medikamentresistens fortsatt er uklart. Derimot skjer metabolismen av COBI hovedsakelig via CYP3A4-oksidasjon og, i mindre grad, CYP2D6. COBI gjennomgår ikke glukuronidering. I tillegg forblir 99 % av COBI uendret, og de resulterende metabolittene ser ikke ut til å vise noen klinisk relevant hemmende aktivitet.

Dolutegravir (DTG) er det siste tilgjengelige midlet innen den antiretrovirale klassen av integrase-trådoverføringshemmere (INSTI). I denne gruppen er DTG stoffet med den største genetiske barrieren, avledet fra dets større affinitet for integrase og dets påfølgende lengre dissosiasjonstid av medikament-integrasekomplekset. Utviklingen av DTG-resistensassosierte mutasjoner rapportert i kliniske omgivelser har vært rent anekdotisk, og den har ikke blitt observert i kliniske studier hos naive pasienter. Dessuten beholder DTG evnen til å hemme viral replikasjon når integraseassosierte mutasjoner er blitt selektert av andre INSTI-baserte behandlinger (dvs. raltegravir og elvitegravir/cobicistat). DTG kan også favorisere terapeutisk adherens på grunn av dets høye tolerabilitet og enkle administrering med doser én eller to ganger daglig avhengig av fravær eller tilstedeværelse av mutasjoner i integrasen eller tidligere feil med andre INSTIer. Til slutt elimineres DTG hovedsakelig gjennom metabolisme av UGT1A1, og det er også et substrat for UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp og BCRP. Derfor kan alle legemidler som induserer disse enzymene redusere DTGs plasmakonsentrasjon og redusere dens terapeutiske effekt. I en studie reduserte samtidig administrering av DRV/rtv (600/100 mg to ganger daglig) og DTG (30 mg én gang daglig) DTG Cmax, AUC og Ctrough med henholdsvis 11 %, 22 % og 38 % (2). Til tross for disse endringene antas det at DRV/rtv ikke har noen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til DTG og ingen dosejustering anbefales.

Det er fastslått at det er nødvendig å ha minst to aktive legemidler innenfor den optimaliserte ART for å oppnå og opprettholde virologisk undertrykkelse hos multibehandlede pasienter med flere DRM. I tillegg har noen studier vist at resirkulerte NRTIer eller NNRTIer med gjenværende aktivitet ikke er nødvendig og kan trekkes ut av ART-optimaliserte regimer hos omfattende forbehandlede pasienter med vedvarende virologisk suppresjon (3). Faktisk antyder begrensede data fra noen observasjons- og kliniske studier at biterapi som forenklingsstrategi også kan være trygg og effektiv (4). Nylig rapporterte en observasjonsstudie utført på et begrenset og heterogent antall høyt forbehandlede pasienter som ble byttet til DRV/rtv pluss DTG effektrater for virologisk undertrykkelse på opptil 98 % ved 48 uker (5). I tillegg er det to pågående studier (NCT02491242 og NCT02486133) som for tiden evaluerer biterapi bestående av DTG og DRV. Den første av disse studiene er en observasjonsstudie uten komparatorarm som evaluerer effekten av DTG-basert biterapi, inkludert RPV, 3TC eller boostet DRV (både med RTV og COBI) som det andre middelet. Den andre er en klinisk studie som sammenligner overgangen til DTG pluss DRV/rtv vs. trippel ART basert på DRV/rtv hos pasienter med begrenset ART-erfaring og virologisk undertrykkelse. På grunn av den større spesifisiteten til COBI for CYP3A4 og dens mangel på effekt på glukuronidering sammenlignet med RTV, vil DTG pluss DRV/cobi biterapi utgjøre en forenklingsstrategi for ART bestående av to legemidler med velkjent effekt, sikkerhet, tolerabilitet, høy genetisk barriere, administrering én gang daglig og relativt mindre potensial for farmakologiske interaksjoner enn tradisjonelle optimaliserte regimer. Så vidt etterforskerne vet, er det imidlertid ingen farmakokinetiske data og kliniske studier som spesifikt evaluerer DRV/cobi pluss DTG som en forenklingsstrategi.