DOLUTEGRAVIRIIN JA DARUNAVIRIIN/COBICISTATIN PERUSTUVAAN YKSINKERTAISTAMISSTRATEGIAN TEHOKAS JA TURVALLISUUS V. OPTIMOISTU HOITO SUPRESSOITUJEN HIV-1-TARKASTUSTEN POTILAATILLE, JOTKA KANNATTAVAT ARKISTOTTUJA MONILÄÄKERESISTENTTIMUTAATIOITA

Antiretroviraalisen hoidon (ART) saatavuus on vähentänyt kroonista HIV-infektiota sairastavien potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. ART ei kuitenkaan ole vapaa sivuvaikutuksista, sillä on mahdollisia farmakologisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, se on kallista ja voi olla monimutkaista, erityisesti niillä potilailla, joilla on korkea terapeuttinen kokemus ja arkistoidut antiretroviraaliset lääkeresistenssimutaatiot (DRM). Tästä syystä yksinkertaistettujen ja yhtä tehokkaiden terapeuttisten strategioiden kehittäminen, jotka säästävät potilaita altistumiselta antiretroviraalisille aineille, on edelleen erittäin mielenkiintoista, jopa potilailla, joilla on DRM ja rajoitetut hoitovaihtoehdot.

Tällä hetkellä darunaviiri (DRV) yhdessä joko ritonaviirin (RTV) tai kobisistaatin (COBI) kanssa on yleisimmin suositeltu tehostettu proteaasi-inhibiittori. Sitä käytetään useimmissa kliinisissä ympäristöissä, mukaan lukien tilat, joissa hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, ja potilaat, joilla on paljon ART-hoitoa ja joilla on useita DRM-sairauksia. Lisäksi DRV:llä on hyvät sieto- ja turvallisuusprofiilit, korkea geneettinen este, ja sitä voidaan antaa kerran päivässä potilaille, joilla on DRM:ää virusproteaasissa ja joilla on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta viruksen herkkyyteen (1). Tehosteena RTV:llä on glukuronidaatiota indusoiva vaikutus ja laaja ja voimakas estävä vaikutus sytokromi P-450:n (CYP) isotsyymeihin ja lääkekuljettajiin, mikä johtaa merkittävään määrään lääkevuorovaikutuksia. Pieni RTV-annos ei näytä aiheuttavan merkittävää antiviraalista aktiivisuutta, vaikka sen teoreettinen osuus lääkeresistenssin syntymiseen on edelleen epäselvä. Sitä vastoin COBI:n metabolia tapahtuu pääasiassa CYP3A4-hapetuksen ja vähäisemmässä määrin CYP2D6:n kautta. COBI ei käy läpi glukuronidaatiota. Lisäksi 99 % COBI:sta pysyy muuttumattomana, eikä tuloksena olevilla metaboliiteilla näytä olevan kliinisesti merkityksellistä estävää vaikutusta.

Dolutegravir (DTG) on uusin saatavilla oleva aine integraasinauhansiirron estäjien (INSTI) antiretroviraalisessa luokassa. Tässä ryhmässä DTG on lääke, jolla on suurin geneettinen este, joka johtuu sen suuremmasta affiniteetista integraasiin ja siitä johtuvasta lääke-integraasikompleksin pidemmästä dissosiaatioajasta. Kliinisissä olosuhteissa raportoitu DTG-resistenssiin liittyvien mutaatioiden kehittyminen on ollut puhtaasti anekdoottista, eikä sitä ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa aiemmin hoitamattomilla potilailla. Lisäksi DTG säilyttää kyvyn estää viruksen replikaatiota, kun integraasiin liittyvät mutaatiot on valittu muilla INSTI-pohjaisilla hoidoilla (eli raltegraviiri ja elvitegraviiri/kobisistaatti). DTG voi myös suosia terapeuttista sitoutumista sen korkean siedettävyyden ja helpon antamisen ansiosta kerran tai kahdesti vuorokaudessa annettavilla annoksilla riippuen integraasin mutaatioiden puuttumisesta tai olemassaolosta tai aiemmista epäonnistumisista muiden INSTI:iden kanssa. Lopuksi DTG eliminoituu pääasiassa UGT1A1:n metabolian kautta, ja se on myös UGT1A3:n, UGT1A9:n, CYP3A4:n, Pgp:n ja BCRP:n substraatti. Siksi kaikki lääkkeet, jotka indusoivat näitä entsyymejä, voivat alentaa DTG:n pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen terapeuttista vaikutusta. Yhdessä tutkimuksessa DRV/rtv:n (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja DTG:n (30 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen anto pienensi DTG:n Cmax-, AUC- ja Ctrough-arvoja 11 %, 22 % ja Ctrough 38 % (2). Näistä muutoksista huolimatta oletetaan, että DRV/rtv:llä ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta DTG:n farmakokinetiikkaan, eikä annoksen muuttamista suositella.

On todettu, että optimoidun ART:n sisällä on oltava vähintään kaksi aktiivista lääkettä virologisen suppression saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi monilla DRM-potilailla. Lisäksi jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että kierrätetyt NRTI-lääkkeet tai NNRTI-lääkkeet, joilla on jäännösaktiivisuutta, eivät ole välttämättömiä ja ne voidaan poistaa ART-optimoiduista hoito-ohjelmista laajasti esihoitoa saaneilla potilailla, joilla on jatkuva virologinen suppressio (3). Itse asiassa rajalliset tiedot joistakin havainnollisista ja kliinisistä tutkimuksista viittaavat lisäksi siihen, että kaksihoitoinen yksinkertaistamisstrategia voisi olla myös turvallinen ja tehokas (4). Äskettäin havainnointitutkimuksessa, joka tehtiin rajoitetulle ja heterogeeniselle määrälle pitkälle esihoitoa saaneita potilaita, jotka vaihtoivat DRV/rtv:hen plus DTG:hen, raportoitu virologisen suppression tehokkuuden olevan jopa 98 % viikon 48 kohdalla (5). Lisäksi meneillään on kaksi tutkimusta (NCT02491242 ja NCT02486133), joissa arvioidaan parhaillaan DTG:stä ja DRV:stä koostuvaa kaksihoitoa. Ensimmäinen näistä tutkimuksista on havainnointitutkimus, jossa ei ole vertailuryhmää ja jossa arvioidaan DTG-pohjaisen biterapian tehokkuutta, mukaan lukien RPV, 3TC tai tehostettu DRV (sekä RTV:llä että COBI:lla) toisena aineena. Toinen on kliininen tutkimus, jossa verrataan siirtymistä DTG:hen ja DRV/rtv:hen verrattuna kolminkertaiseen ART:hen, joka perustuu DRV/rtv:hen potilailla, joilla on rajoitettu ART-kokemus ja virologinen suppressio. Koska COBI on spesifisempi CYP3A4:lle ja sillä ei ole vaikutusta glukuronidaatioon verrattuna RTV:hen, DTG ja DRV/cobi-kaksoishoito muodostavat ART:n yksinkertaistamisstrategian, joka koostuu kahdesta lääkkeestä, joilla on hyvin tunnettu teho, turvallisuus, siedettävyys ja korkea geneettinen vaikutus. Kerran vuorokaudessa annettavat lääkkeet ja suhteellisesti pienempi mahdollisuus farmakologisiin yhteisvaikutuksiin kuin perinteiset optimoidut hoito-ohjelmat. Sikäli kuin tutkijat tietävät, ei kuitenkaan ole olemassa farmakokineettisiä tietoja ja kliinisiä tutkimuksia, joissa erityisesti DRV/cobi plus DTG olisi arvioitu yksinkertaistamisstrategiana.